運動對特發(fā)性中樞性性早熟女孩生長的影響

運動對特發(fā)性中樞性性早熟女孩生長的影響

中華內(nèi)分泌代謝雜志2000年第5期第16卷論著摘要

作者：杜敏聯(lián)馬華梅

單位：杜敏聯(lián)（廣州中山醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科510080）；馬華梅（廣州中山醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科510080）

特發(fā)性中樞性性早熟(icpp)是兒科常見的一種內(nèi)分泌疾病，多見于女性(80%以上)。本研究研究有氧運動對icpp女孩〔接受與未接受促性腺素釋放激素類似物(gnrh-a)治療〕生長及其促生長素軸功能的影響，探討運動作為icpp女孩治療或輔助治療，在改善icpp女孩成年身高上的意義。

一、對象和方法

1.對象：來源于本院兒科內(nèi)分泌?？崎T診的icpp女孩22例，診斷標準見前文〔1〕。發(fā)病年齡(6.5±1.4)歲。治療開始時年齡(8.2±0.9)歲，骨齡(10.9±0.9)歲，乳房為tannerⅲ期20例，ⅳ期2例。按治療方法不同分為兩組：a組9例，單純運動治療(5.1±1.6)個月，采用治療前后自身對照(縱向)研究，不給任何藥物干預性發(fā)育；b組13例，均已接受1年以上、〔(20.5±8.9)個月〕的gnrh-a治療，根據(jù)運動與否分為運動組7例和非運動組6例，采用運動組和非運動組橫向?qū)Ρ妊芯浚渲?，運動組開始gnrh-a治療的同時以運動輔助治療，運動組與非運動組治療開始時的年齡、骨齡、生長速度以及gnrh-a治療時間等差異均無顯著性。以年齡相匹配、青春前期的健康女孩15例作為正常青春前期血生化指標對照，以402例小學女生7年身高縱向追蹤結(jié)果為廣州正常女孩生長速度和高峰生長速度(phv)對照。

2.方法：(1)運動方案：有氧運動處方由廣東省體育科學研究所協(xié)助設(shè)計，根據(jù)心率與最大耗氧量(vo2max)的關(guān)系〔2〕設(shè)計，運動強度為中等(50%～60%vo2max)，此強度運動可刺激垂體促生長素分泌〔3〕。運動方式為跳繩，每天1次，時間30分鐘，于飯前進行，要求運動時心率達到140～160次/分，飲食如常。(2)gnrh-a用法：首劑80μg/kg，2周后重復注射1次，以后50～60μg/kg，每4周注射1次。(3)監(jiān)測指標：①生長發(fā)育指標：a組、b組每1～2個月檢查身高、體重和性征；a組運動前、后和b組每4～6個月檢查骨齡、陰道上皮成熟指數(shù)(mi)，b組每4～6個月作盆腔b超檢查。②生化指標：a、b組治療前后血fsh、lh、e2濃度測定(放免法，美國dpc公司)；a組運動前、后和b組gnrh-a治療后測定空腹血清骨鈣素(oc)(放免法，北京東亞公司)、胰島素樣生長因子-ⅰ(igf-ⅰ)〔放免法，biosourceeuropes.a.(belgium)〕、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3(igfbp-3)〔diagnosticsystemslaboratorieskits,webstertx(usa)〕濃度。對照組血測定oc、igf-ⅰ和igfbp-3濃度作為青春前期對照。(4)生長指標的參數(shù)分析指標：身高、生長速度和預測成年身高用標準差分值(sds)標化〔sds=(實際值-正常同齡兒均值)/正常同齡兒標準差〕。身高標準使用1985年九市城區(qū)生長資料，生長速度使用廣州市四所小學女生13～19年個體追蹤的混合縱向生長速度資料(402例，待發(fā)表資料)，其中6～8歲平均生長速度作為青春前期生長速度對照(290例)，已有初潮女生的平均身高突增峰速(phv)(139例)作為青春期phv對照。(5)骨齡的判斷采用中國人骨齡評分法〔1〕。(6)成年身高的預測采用貝利-皮諾(bp)法〔1〕。(7)遺傳靶身高的計算公式：遺傳靶身高=(父親身高+母親身高-13cm)/2。

3.統(tǒng)計學處理：數(shù)據(jù)以±s表示，結(jié)果的比較用配對t檢驗。

二、結(jié)果

1.對照資料：女孩青春前期生長速度為(5.96±1.03)cm/年，青春期phv為(8.43±1.00)cm/年；對照組空腹血清oc、igf-ⅰ和igfbp3的濃度分別為(13.0±4.1)、(189.1±53.4)和(3937.5±349.2)μg/l，igfbp3/igf-ⅰ值為(23.6±6.2)。

2.a組：本組單純以運動治療后，性征發(fā)育、骨齡未受抑制，mi、血fsh、lh、e2水平和盆腔b超顯示子宮、卵巢和卵泡大小仍處于青春期水平。

本組運動前已處于phv，生長速度(8.0±2.2)cm/年與對照組phv相比，差異無顯著性；運動后生長速度為(9.7±0.7)cm/年較運動前顯著加快，并顯著超過對照組phv水平(p＞0.001，t檢驗)；運動后按骨齡的生長速度sds(gvsdsba)(2.11±0.44)較運動前(1.04±1.56)顯著增加(p＜0.50)；運動后按年齡的身高sds(htsdsca)較運動前顯著增加(1.21±1.14與0.83±1.00,p=0.01)。

本組運動前血oc(20.6±5.2)μg/l已顯著高于青春前期對照(p＜0.001)，運動后(25.8±4.1)μg/l更較運動前顯著增加(p＜0.50)；運動前血igf-ⅰ水平(424.7±97.0)μg/l顯著高于青春前期對照(p＜0.001)，運動后(507.0±112.6)μg/l較運動前顯著增加(p＜0.05)；運動前血igfbp-3(5504.6±758.9)μg/l顯著高于青春前期對照(p＜0.001)，但運動后(4882.4±397.7)μg/l較運動前顯著降低(p＜0.05)；運動前血igfbp-3/igf-ⅰ(13.6±3.6)顯著低于青春前期對照(p＜0.01)，運動后(10.0±2.2)更顯著降低(p＜0.01)。

3.b組：gnrh-a治療后，運動組和非運動組性征均明顯減退，乳房縮小，腺結(jié)變軟，骨齡顯著抑制，陰道上皮成熟指數(shù)、血fsh、lh、e2回復至青春期前水平，盆腔b超顯示卵巢容積和卵泡大小也回復至青春期前狀態(tài)〔卵巢容積從治療前的(1.92±0.94)ml縮小至治療后的(0.85±0.32)ml；治療前最大卵泡直徑(6.6±1.5)mm，治療后除3例3mm外，其余均未在超聲下見到卵泡〕。按骨齡的身高sds(htsdsba)均較gnrh-a治療前顯著增加；預測成年身高(pht)及按遺傳靶身高的預測成年身高sds(phtsdstht)均較gnrh-a治療前有顯著改善；運動組與非運動組gnrh-a治療前后bmi差異均無顯著性。gnrh-a治療前，運動組和非運動組均已呈現(xiàn)高峰生長速度，與廣州市女孩平均phv無差異。gnrh-a治療后，運動組與非運動組的生長速度均較治療前顯著減慢，運動組生長速度的下降程度(-1.93±1.76)cm/年顯著低于非運動組(-3.91±1.32)cm/年(p＜0.05)。gnrh-a治療后，運動組ha/ba(0.91±0.079)較gnrh-a治療前(0.86±0.055)顯著增加(p＜0.05)，非運動組ha/ba則與治療前無顯著差異；運動組每年按遺傳靶身高的預測成年身高sds增加(δphtsdstht)(0.61±0.29)顯著超過非運動組(0.22±0.21)(p=0.019)。

gnrh-a治療后，運動組與非運動組血oc均與青春前期對照組無差異，但運動組血oc濃度(14.9±2.8)μg/l顯著高于非運動組(11.0±2.7)μg/l(p＜0.05)；運動組血igf-ⅰ水平(4.8±129.2)μg/l較非運動組(415.8±107.8)μg/l有增高趨勢，但差異無顯著性；運動組血igfbp-3水平(4914.9±789.7)μg/l和igfbp-3/igfbp-1比值(10.2±2.4)顯著低于非運動組〔(5973.4±926.4)μg/l,15.1±3.9〕(p＜0.05)。

三、討論

青春期的生長與最終成年身高密切相關(guān)。icpp女孩的性腺軸功能發(fā)動提前，骨齡超越年齡，骨骺提前融合而過早停止生長是使成年身高受損的主要原因。以改善最終成年身高為主要目的的icpp女孩的治療，在抑制性腺功能的同時，應不抑制生長甚至能促進生長才能最大程度地達到促進生長/成熟的正平衡。

運動后血促生長素升高已成為診斷垂體分泌促生長素能力的生理激發(fā)手段，并已肯定是經(jīng)膽堿能通路抑制下丘腦生長抑素的分泌從而使垂體促生長素的分泌增加，是機體對運動時能量急需的代謝應答，以促進機體儲存能量的釋放和利用。短時運動后血促生長素升高可伴經(jīng)由促生長素依賴性途徑的血igf-1水平的升高。經(jīng)常性的運動能使肝臟依賴于垂體促生長素的igf-ⅰmrna的表達增加，也可直接使非依賴于垂體促生長素的局部(肌肉)igf-ⅰmrna的表達增加。

本研究顯示，經(jīng)常性的有氧運動引致了促生長素軸產(chǎn)生有利于生長的改變，對性腺發(fā)育受抑和不受抑狀態(tài)的icpp女孩均產(chǎn)生了有效的促生長效應。

運動后血促生長素水平升高是明確的事實。促生長素的生理效應大部分靠igf-ⅰ介導。血促生長素濃度短時升高后3～9小時，肝臟igf-ⅰmrna的表達即顯著增加，8～12小時血igf-ⅰ水平顯著升高。igf-ⅰ半衰期＞12小時，血中濃度穩(wěn)定，因而一次血標本測定值能較好反映促生長素軸的增強效應。因此，本研究中運動后血igf-ⅰ水平的升高可視作是運動引發(fā)促生長素分泌增加的結(jié)果。此外，本研究中跳繩的運動方式由于對下肢骨胳直接的機械刺激，還可能經(jīng)不依賴于垂體促生長素的途徑(局部機械刺激)誘導局部igf-ⅰ的分泌，通過自分泌或旁分泌的方式進一步促進icpp女孩的生長。

血igfbp-3也依賴于促生長素，在肝臟合成。因此，短時運動后血igfbp-3水平增加，與igf-ⅰ的變化平行。而本研究結(jié)果顯示，經(jīng)常性的有氧運動卻使血igfbp-3和igfbp-3/igf-ⅰ比值下降，可能是igfbp-3的降解增加而使得游離的igf-ⅰ增加。

國內(nèi)外十余年來的觀察發(fā)現(xiàn)，icpp患者在gnrh-a治療后性成熟受抑的同時，伴有促生長素軸功能的受抑，即促生長素-igf-ⅰ的分泌下降伴生長減速。此現(xiàn)象被認為與gnrh-a治療中性腺被有力抑制后e2降低至青春前期水平，使促生長素軸失去了e2對它的正誘導有關(guān)。生長減速嚴重者可使生長/成熟不能達到正平衡而不能實現(xiàn)改善最終成年身高的目的，因而有使用促生長素和gnrh-a聯(lián)合治療來改善身高增長。

本研究運動干預的結(jié)果顯示，gnrh-a治療后，運動組和非運動組性征、骨齡進展均較gnrh-a注射前明顯抑制，但生長速度亦較治療前顯著下降。然而，運動組生長速度的下降程度顯著低于非運動組，運動組gnrh-a治療后每年按遺傳靶身高的預測成年身高sds增長(δphtsdstht)顯著高于非運動組。運動組的oc水平顯著高于非運動組。所有這些，均顯示了經(jīng)gnrh-a治療后icpp女孩運動組較非運動組具明顯的生長優(yōu)勢，即運動在一定程度上克服和減少了因gnrh-a所致的生長減速，與gnrh-a抑制成熟作用一起協(xié)同促進了icpp女孩生長/成熟的正平衡。

可見，無論是在性腺受抑或不受抑的情況下，經(jīng)常的有氧運動均可使促生長素軸產(chǎn)生有利于促生長的改變。這些改變是因運動后代謝的改變所介導的，是促生長素軸對代謝的應答，而非對生長的應答。由于處生長中的個體促生長素軸對代謝和生長呈雙重調(diào)控作用，而在平衡營養(yǎng)時，此代謝的應答就能轉(zhuǎn)變?yōu)榇偕L效應，使經(jīng)常的有氧運動有助于促進icpp女孩呈生長/成熟正平衡。

參考文獻

1，杜敏聯(lián)，馬華梅，陳雪瓊.促性腺素釋放激素類似物對特發(fā)性中樞性性早熟女孩生長和預測成年身高的影響.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2000，16：277-280.

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3，virua.plasmahormoneandphysicalexercise.intjsportsmed,12,13:201-206.

(收稿：19-09-27)

（責任編輯：zxwq）