系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者妊娠可能會遇到許多問題,包括病情的加重,流產(chǎn),新生兒狼瘡和哺乳等。
以往的經(jīng)驗顯示,超過50%的狼瘡患者在妊娠期間會出現(xiàn)病情加重。其發(fā)生率在妊娠中的三個時期都很接近,但在中期偏多。然而,最近的30年內(nèi),尤其是妊娠早期疾病緩解的患者,在妊娠期間和產(chǎn)后病情加重的發(fā)生率正呈進(jìn)行性減少,與非妊娠患者病情加重的發(fā)生率相似。這一改善可能是因為施與了比較積極的治療(如激素用量的增加)以及在病情加重的患者及時終止了妊娠。北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科劉湘源
國外的研究總結(jié)了狼瘡加重的典型癥狀最常表現(xiàn)為全身癥狀,腎臟病變或皮膚關(guān)節(jié)受累。妊娠前有高血壓、氮質(zhì)血癥以及狼瘡活動性病變是妊娠期間狼瘡病情加重的危險因素。
在妊娠期間出現(xiàn)臟器受損的患者應(yīng)加強病情的監(jiān)測,因為妊娠增加了原本功能不全臟器的負(fù)擔(dān),這一情況在有腎炎的患者中尤其重要。在不同的病情活動階段,狼瘡病情加重(或出現(xiàn)持續(xù)性癥狀)的頻率不同,對疾病已緩解至少六個月的患者來說,病情加重的發(fā)生率從7%~33%不等,而對妊娠時有活動性病變來說,病情加重的發(fā)生率從61~67%。因此,應(yīng)鼓勵狼瘡腎炎的婦女將其妊娠推遲到活動性病變穩(wěn)定至少六個月以后。
流產(chǎn)是SLE患者遇到的另一重要問題。將近20-30%的SLE患者妊娠會發(fā)生流產(chǎn),其總體發(fā)生率可能達(dá)到50%,遠(yuǎn)高于普通人群。在一項對203例狼瘡患者的481次妊娠進(jìn)行的回顧性對比研究中發(fā)現(xiàn),在妊娠的狼瘡患者中,自然流產(chǎn),妊娠失敗或死胎的發(fā)生率(21%)高于她們的朋友(14%)或親戚(8%)。在有高血壓、狼瘡腎炎、低補體血癥以及抗DNA抗體滴度增高或抗心磷脂抗體陽性的婦女中,流產(chǎn)的危險性增加。
盡管出現(xiàn)抗磷脂抗體并非必然預(yù)示流產(chǎn),但是,有SLE和抗磷脂抗體陽性的患者自然流產(chǎn)的危險性明顯增加。有一項綜述復(fù)習(xí)了10項研究的554例狼瘡婦女,發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體陽性(和沒有該抗體的患者相比為38-59%對16-20%)、狼瘡抗凝物(36%對13%)或抗心脂抗體陽性(39%對18%)的患者出現(xiàn)流產(chǎn)的機會明顯增多。而且流產(chǎn)主要發(fā)生在妊娠中期。通過相應(yīng)的預(yù)防措施,這些患者流產(chǎn)的危險性是可以降低的,因此,所有患SLE的妊娠婦女都應(yīng)該做抗磷脂抗體的檢查。
新生兒狼瘡是妊娠的狼瘡患者最關(guān)心的問題。它是一種被動傳播的自身免疫性疾病,在患SLE的母親中其孩子的發(fā)病率約為5%。一旦生出新生兒狼瘡的患兒,該產(chǎn)婦下一胎發(fā)病的機會增至15%。
與新生兒狼瘡最相關(guān)的因素是抗SSA和SSB抗體。一項研究收集了以下4組母親的血清:其中孩子發(fā)生先天性心臟傳導(dǎo)阻滯者57例;孩子出現(xiàn)新生兒狼瘡的一過性皮膚表現(xiàn),但未發(fā)現(xiàn)心臟受累者12例;有相關(guān)抗體,但所生孩子健康者152例;有自身免疫性疾病,妊娠時出現(xiàn)流產(chǎn)、死胎或新生兒狼瘡早產(chǎn)死胎者30例。得出以下結(jié)果:
(1)通過ELISA方法檢測,在生出心臟傳導(dǎo)阻滯患兒、一過性新生兒狼瘡、健康嬰兒和死胎的母親當(dāng)中,抗SSA抗體的陽性率分別為100%、91%、47%、和43%,同樣的方法檢測該組產(chǎn)婦抗SSB抗體的陽性率分別為76%、73%、75%和7%。
(2)高滴度的SSA抗體發(fā)生率在孩子有心臟疾病或一過性新生兒狼瘡的產(chǎn)婦中比其它兩組的高。
(3)通過SDS免疫印跡法,在91%的心臟阻滯組中,SSA抗體陽性的產(chǎn)婦而不是SSB抗體陽性的產(chǎn)婦的血清至少能識別一種SSA抗原,明顯高于抗52KD成份。相反,僅62%抗SSA抗體陽性而抗SSB抗體陰性的健康組識別52KD和/或60KD成份。根據(jù)該研究和其它相似研究的結(jié)果,可以得出下面的結(jié)論:SSA抗體為新生兒狼瘡相關(guān)抗體。因為SSA抗體結(jié)合到胎兒心臟的抗原并阻止傳導(dǎo)纖維的正常發(fā)育,在發(fā)病機制中十分重要。
研究還顯示,大部分新生兒狼瘡的嬰兒其母親為SSA和SSB抗體陽性,HLAA1,Cw7,B8,DR3陽性。受累的嬰兒HLADQA1*03和DQB1*03的發(fā)生率明顯增高。SSA和SSB抗體滴度增高的產(chǎn)婦生出新生兒狼瘡孩子的發(fā)生率增高。抗SSB抗體的IgG亞型可能與新生兒發(fā)生先天性心臟阻滯無關(guān)??筓1RNP抗體可能在少數(shù)SSA或SSB抗體陰性的產(chǎn)婦中發(fā)生新生兒狼瘡有關(guān)。從無先天性心臟阻滯胎兒的母親中分離并純化的抗SSA抗體可引起兔子心臟阻滯,提示,可能多種因素決定了心臟受累的易感性。
大部分新生兒狼瘡的胎兒出現(xiàn)輕微的綜合征,包括一過性的紅斑,主要分布在頭皮和眶周部位,一般在產(chǎn)房照射紫外線后出現(xiàn)。因為IgG抗體的半衰期約為21-25天,本綜合征具有自限性并且通常在3-6個月內(nèi)消失。
然而,嬰兒很少發(fā)生象先天性的心臟阻滯這么嚴(yán)重的癥狀。先天性心臟阻滯可以在妊娠第18-24周發(fā)現(xiàn)胎兒心動過緩得到診斷。胎兒通常在子宮的環(huán)境中能很好地耐受這種情況,但是,心臟阻滯通常是不可逆的,而且在出生前期,死胎的發(fā)生率很高。一項綜述發(fā)現(xiàn)將近20%的患兒在出生早期就死了。大部分幸存者需要安裝永久性心臟起搏器。
除了皮疹和先天性心臟阻滯外,新生兒狼瘡還有其它的表現(xiàn):其它的心臟異常包括右束支傳導(dǎo)阻滯,二度房室傳導(dǎo)阻滯,卵圓孔未閉,主動脈狹窄,法樂四聯(lián)癥,房間隔缺損,室間隔缺損,二尖瓣和三尖瓣反流,心包炎和心肌炎。
根據(jù)新生兒狼瘡潛在的心臟表現(xiàn)及其相關(guān)的發(fā)病率和死亡率,對妊娠的SLE婦女推薦以下幾點:
(1)妊娠時應(yīng)盡早行SSA抗體檢測,如果胎兒發(fā)生了完全性心臟傳導(dǎo)阻滯,出生前必須在懷孕第23周時開始用皮質(zhì)激素(倍他米松或地塞米松)治療,直到妊娠結(jié)束。盡管激素治療不能改變心臟傳導(dǎo)阻滯,但激素有助于抑制相關(guān)的心、胸包膜積液或心肌炎,并改善預(yù)后。
(2)通過胎兒心電圖檢查來隨訪心臟傳導(dǎo)阻滯的發(fā)展情況,并確定相關(guān)的心功能異常。
(3)分娩后,兒科專家應(yīng)該準(zhǔn)備植入心臟起搏器。
(4)如果孕婦的SSA抗體陽性,在整個妊娠期的大部分時間內(nèi)胎兒沒有發(fā)生心動過緩,則發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯的可能性很小,而且,新生兒狼瘡的皮膚癥狀是良性的、一過性的,因而不必?fù)?dān)心。
大部分的SLE患者可進(jìn)行母乳喂養(yǎng),然而,一些藥物會進(jìn)入乳汁,因此應(yīng)該禁用免疫抑制劑,而且抗瘧藥和長效非甾體抗炎藥不適合。短效的非甾體抗炎藥和小劑量的強的松(<15mg/d=似乎是安全的。
治療要考慮兩個方面的問題:監(jiān)測疾病活動性并對有病情活動性的患者進(jìn)行治療。產(chǎn)婦應(yīng)在每個孕期進(jìn)行疾病活動性評價,如果有活動性病變監(jiān)測頻率應(yīng)該增加。監(jiān)測的內(nèi)容應(yīng)包括:
(1)物理檢查,包括測血壓;
(2)腎功能——尿液分析,血清肌酐濃度,24小時尿蛋白檢測;
(3)全血象檢查,抗DNA抗體滴度和補體水平檢測;
(4)盆腔超聲檢查監(jiān)測胎兒的發(fā)育情況;
(5)抗SSA、抗SSB抗體和心磷脂抗體檢測(在妊娠開始時進(jìn)行)。
對于有血清活動增加證據(jù)而仍無癥狀的孕婦應(yīng)該更加強監(jiān)測。但不要因為單純的血清學(xué)檢查異常而增加治療。
對患者進(jìn)行治療時必須注意以下事項:
(1)用于治療SLE的藥物可能會通過胎盤而引起胎兒傷害。因此,在給孕婦治療的時候必須反復(fù)衡量治療的風(fēng)險、利益和SLE病情活動危險之間的利弊得失。
(2)妊娠期的腎炎需要特殊的照顧,因為它可能引起病情加重,并與先兆子癇相混淆。
(3)對抗磷脂抗體的產(chǎn)婦進(jìn)行綜合治療十分重要,因為它存在死胎和低出生體重胎兒的危險。
選擇藥物時應(yīng)注意:
(1)可引起妊娠失敗的藥物例如環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤應(yīng)該避免使用;
(2)抗瘧藥理論上對胎兒有影響,但是文獻(xiàn)沒有報道過。因此,羥氯喹可能用起來安全;
(3)非甾體抗炎藥是安全的,但是必須在妊娠的最后幾周停用(以促進(jìn)動脈導(dǎo)管的閉合);
(4)強的松是安全的,因為除罕有新生兒腎上腺的抑制發(fā)生外,沒有發(fā)生過胎兒缺陷的報道。皮質(zhì)激素對產(chǎn)婦的不良反應(yīng)可能可以通過低鹽飲食(以防發(fā)生體重增加和高血壓)、運動(以防骨丟和憂郁癥出現(xiàn))和補鈣(以防骨質(zhì)疏松)來控制;
(5)硫唑嘌呤可謹(jǐn)慎地使用。
有明顯狼瘡腎炎的患者應(yīng)該用大劑量的強的松,并適當(dāng)選用抗高血壓藥物(如肼苯噠嗪,甲基多巴,鈣通道阻滯劑,但應(yīng)避免使用利尿劑,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或一些ß-受體阻滯劑)。出現(xiàn)血小板減少時應(yīng)積極尋找原因,包括抗血小板抗體,毒血癥以及抗磷脂抗體。治療包括大劑量強的松和靜脈輸入免疫球蛋白。
對抗磷脂抗體陽性的患者應(yīng)遵循以下原則:
(1)抗磷脂抗體陽性患者必須用肝素(10,000~12,000IU,bid,尤其是在第12周到第32周)皮下注射,加用小劑量的阿司匹林(81mg/d)。
(2)如果肝素和阿司匹林治療不能預(yù)防流產(chǎn),應(yīng)該在下一胎試用靜脈輸入免疫球蛋白(0.4g/kg/d,每月連續(xù)5次)。(3)如果靜脈輸入免疫球蛋白不起效,再下一胎可試用強的松(20~40mg/d)和小劑量的阿司匹林??沽字贵w綜合征的患者應(yīng)該通過超聲儀在妊娠早期仔細(xì)監(jiān)測,并且,在20周開始監(jiān)測胎兒的心率。有靜脈內(nèi)血栓形成病史的婦女應(yīng)該行抗凝治療幾個月直到分娩。
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