老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性自身免疫病，隨病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)滑膜、軟骨和骨質(zhì)的破壞，終至關(guān)節(jié)畸形，甚至殘廢。在國內(nèi)，RA的患病率為0.34%，老年RA約占患者總數(shù)的40%，其中20%的患者在60歲以后發(fā)病，屬老年性RA(elderly-onsetrheumatoidarthritis,EORA)。隨著我國人口的老齡化，EORA及青壯年發(fā)病遷延至老年的RA患者人數(shù)呈逐漸上升的趨勢。老年RA患者的臨床表現(xiàn)、伴發(fā)疾病及用藥均有其特點(diǎn)，在確診后如何正確應(yīng)用抗風(fēng)濕藥物以及選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨缚刂撇∏?，改善預(yù)后，是臨床醫(yī)師的重要課題。

多項(xiàng)研究表明，EORA患者通常起病較急，具有較高的病情活動(dòng)度，致殘率及死亡率明顯高于青壯年發(fā)病的RA患者。但是，常常由于診斷不及時(shí)、用藥不規(guī)范等原因?qū)е禄颊叩牟∏檫w延，甚至致殘。臨床上，對(duì)于EORA患者，必須強(qiáng)調(diào)早期、聯(lián)合用藥及個(gè)體化方案的治療原則。一旦確診，應(yīng)盡早正規(guī)治療。在應(yīng)用一線非甾類抗炎藥(NSAIDs)緩解關(guān)節(jié)腫痛和全身癥狀的同時(shí)，及時(shí)聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARDs)或稱緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)以控制病情的發(fā)展。由于老年人的特殊體質(zhì)，必須為患者選擇治療效果好，又無明顯不良反應(yīng)的個(gè)體化治療方案。

一、緩解癥狀抗風(fēng)濕藥的應(yīng)用

1.非甾類抗炎藥

非甾類抗炎藥(NSAIDs)是緩解RA關(guān)節(jié)腫痛等癥狀的主要藥物，如雙氯芬酸、美洛昔康等。這些藥物大多對(duì)緩解RA的癥狀效果明顯，起效較快。但是，老年患者長期應(yīng)用NSAIDs較青壯年患者更易引起胃腸功能紊亂、出血、耳鳴等不良反應(yīng)，腎臟損害發(fā)生率也較高。此外，還可能引起鈉水潴留，誘發(fā)和加重心衰。因此，老年患者使用NSAIDs時(shí)更應(yīng)慎重選擇。開始用藥后，應(yīng)定期監(jiān)測血象、肝腎功能等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥。在老年RA患者合用胃粘膜保護(hù)劑，如H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑或前列腺素制劑等是較好的選擇。此外，同時(shí)應(yīng)用兩種口服型NSAIDs利少弊多，應(yīng)予避免。

塞來昔布、羅非昔布、COX189及依托昔布等COX2抑制劑的治療作用與非選擇性NSAIDs的藥效相當(dāng)，而消化道不良反應(yīng)較少，對(duì)老年患者較為適用。在老年患者中，存在需抗血小板治療的基礎(chǔ)疾病如心腦血管病者明顯增多，必要時(shí)應(yīng)合用小劑量阿斯匹林。

2.激素

對(duì)于起病較急，關(guān)節(jié)外表現(xiàn)較多或合并風(fēng)濕性多肌痛的老年RA患者，激素可做為首選，以便迅速控制癥狀，隨病情改善可將激素逐漸減量或停用。對(duì)于NSAIDs引起胃腸道不良反應(yīng)或腎損害的老年患者，小劑量激素可能是一種較安全的一線藥物[1]。一般認(rèn)為，在無禁忌癥的前提下，加用小劑量激素(強(qiáng)的松≤10mg)安全且有效。個(gè)別患者可能需要短期應(yīng)用強(qiáng)的松15-30mg/日，癥狀減輕后應(yīng)盡快減量[2]。但是，應(yīng)用激素的同時(shí)需要合用DMARDs以達(dá)到完全控制病情的目的。此外，激素可導(dǎo)致骨量減少，增加骨折的危險(xiǎn)性，對(duì)于存在骨質(zhì)疏松的老年患者，激素治療的潛在不良反應(yīng)應(yīng)予以注意。建議同時(shí)給與1500mg/d鈣劑及400-800IU維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松及缺血性骨壞死。

對(duì)于長期關(guān)節(jié)積液不消退者可關(guān)節(jié)腔穿刺抽液并局部注射得寶松或醋酸去炎松等促進(jìn)炎癥的控制，但激素局部關(guān)節(jié)腔注射3個(gè)月內(nèi)不應(yīng)重復(fù)治療。

二、緩解病情抗風(fēng)濕藥的應(yīng)用

1.早期治療

目前，國際公認(rèn)的RA治療窗口期為3個(gè)月，即在發(fā)病3個(gè)月內(nèi)開始DMARDs的治療[3]。美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)的2002年RA治療指南建議將DMARDs治療的最佳時(shí)機(jī)定為3個(gè)月內(nèi)。研究顯示，早期接受正規(guī)DMARDs治療的患者預(yù)后明顯優(yōu)于3-6個(gè)月后再予治療的患者[4]。這一原則同樣適用于EORA患者。及時(shí)合理的應(yīng)用DMARDs可使大多數(shù)患者的病情完全緩解。

2.聯(lián)合用藥

臨床上，有些輕癥RA患者經(jīng)一種DMARDs治療可能使病情緩解。但是，其中不少患者，尤其血清中存在高滴度自身抗體者，病情出現(xiàn)反復(fù)更為常見。因此，在注意避免藥物不良反應(yīng)的同時(shí)，必須給予RA患者以足量、足療程的DMARDs聯(lián)合治療，以達(dá)到減低患者血清中自身抗體滴度、有效控制病情的目的。

臨床研究證明，DMARDs聯(lián)合應(yīng)用的治療效果明顯優(yōu)于單一用藥[5]。國內(nèi)外常用的聯(lián)合用藥組合包括甲氨喋呤(MTX)+柳氮磺吡啶(SSZ)，MTX+羥氯喹(HCQ)，SSZ+HCQ及MTX+SSZ+HCQ等。環(huán)胞素、青霉胺、硫唑嘌呤及金制劑等DMARDs聯(lián)合應(yīng)用的治療效果亦優(yōu)于各自的單一治療。新型免疫抑制劑來氟米特與MTX、SSZ及HCQ等有協(xié)同作用，可使患者的病情明顯緩解[6]。帕夫林在本病的治療作用已得到證實(shí)。該藥安全性好，且具有一定的肝細(xì)胞保護(hù)作用，與MTX及SSZ等藥物聯(lián)合應(yīng)用可能是治療老年RA的一種較好選擇。此外，最近的臨床觀察表明，依那西普(Etanercept)及英利昔單抗(Infliximab)等生物制劑與MTX合用對(duì)難治性RA有良好的治療效果。

2002年ACR推薦的RA治療指南中DMARDs及治療方法見附表。其中，MTX的推薦劑量從1996年RA治療指南中的7.5-15mg/w增至7.5-20mg/w，但對(duì)于老年患者，由于腎小球清除率下降，MTX從腎臟清除延緩，用藥劑量過大易引起藥物不良反應(yīng)，如胃腸道癥狀、肝損害、骨髓抑制等。因此，有人推薦先予較小劑量5mg/w，隨訪2個(gè)月，如無不良反應(yīng)，再增加劑量至7.5mg/w[7]。較大劑量的MTX長期應(yīng)用易導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化，在老年患者尤為常見，選用前及服藥過程中應(yīng)注意肺部變化。

Glennas等報(bào)道，金諾芬治療EORA有效且安全，僅少部分患者因療效不佳或出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)停藥[8]。一般認(rèn)為，老年患者羥氯喹的劑量不超過6mg/kg/d時(shí)不良反應(yīng)較少，為一種較安全的藥物，但其眼毒性對(duì)老年患者的影響還需進(jìn)一步研究。鎮(zhèn)靜藥甲硫噠嗪具有與羥氯喹相似的眼毒性，應(yīng)避免兩者合用。老年人服用SSZ易發(fā)生胃腸道反應(yīng)，且合并營養(yǎng)不良者易出現(xiàn)葉酸缺乏。青霉胺用于老年患者皮疹及味覺障礙發(fā)生率較高，應(yīng)予注意。環(huán)胞素因具有明顯腎毒性，且單一用藥效果欠佳而不推薦用于老年患者。依那西普及英利昔單抗等生物制劑國外已用于臨床，但老年患者不良反應(yīng)發(fā)生較多，如嚴(yán)重感染、誘發(fā)狼瘡及可能存在潛在的致瘤作用等，應(yīng)慎重應(yīng)用[9、10]。目前，上述DMARDs對(duì)于EORA和青壯年發(fā)病遷延至老年的RA患者治療效果及安全性評(píng)價(jià)的對(duì)照研究尚少，進(jìn)一步的臨床研究十分必要。

2002年ACR《RA治療指南》中的DMARDs及其劑量

DMARDs劑量

羥氯喹0.2，Bid

柳氮磺吡啶1.0，Bid或Tid

甲氨喋呤7.5-20mg/w

愛若華20mg/d或10mg/d

依那西普25mg，2/w

英利昔單抗3-10mg/4-8w

米諾環(huán)素0.1，Bid

環(huán)胞素2.5-4mg/kg/d

免疫吸附1/W×12

硫唑嘌呤50-150mg/d

青霉胺250-750mg/d

金制劑3mg，Bid

3.個(gè)體化治療方案

患者的長期緩解及減少不良反應(yīng)的發(fā)生依賴于RA治療方案的個(gè)體化。對(duì)于老年患者，既不能單純強(qiáng)調(diào)療效忽視藥物不良反應(yīng)，也不能因擔(dān)心出現(xiàn)不良反應(yīng)而不給予規(guī)范治療。問題的關(guān)鍵在于如何減少不良反應(yīng)的發(fā)生以及不良反應(yīng)發(fā)生后如何及時(shí)正確地處理。因此，選擇療效好而又無明顯不良反應(yīng)的個(gè)體化治療方案是控制病情、改善RA預(yù)后的根本所在。

由于老年人肝臟代謝功能及腎小球清除率降低，導(dǎo)致藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變，合并癥的存在和多種伴隨藥物相互作用等因素的影響，使治療方案的選擇難度增加。在選擇聯(lián)合用藥方案及確定藥物劑量時(shí)，應(yīng)充分考慮到上述影響因素。此外，個(gè)體化方案的選擇應(yīng)特別注意患者的個(gè)體差異，如對(duì)有磺胺藥過敏史者應(yīng)避免應(yīng)用SSZ等。

在確定個(gè)體化治療方案的過程中，一般可先給患者以不良反應(yīng)較小的COX2抑制劑或小劑量激素治療以緩解癥狀，再加用一種DMARDs，定期監(jiān)測血、尿常規(guī)及肝腎功能，無不良反應(yīng)的情況下逐漸增加藥量，至藥物起效的較小劑量維持。在一種DMARDs耐受的情況下，根據(jù)病情可再加一種或兩種DMARDs，直至癥狀明顯緩解、血清中自身抗體滴度下降。然后，可考慮將DMARDs改為維持量，以一種或兩種DMARDs治療直至病情完全緩解，激素或COX2抑制劑可逐漸減量或停藥。

三、免疫凈化治療

免疫吸附、單個(gè)核細(xì)胞清除及血漿置換等免疫凈化治療對(duì)難治性RA的療效肯定。這些治療適用于正規(guī)治療無效，血清中有高滴度或多種自身抗體的難治性RA患者。同時(shí)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)與兩種或以上DMARDs聯(lián)合應(yīng)用，才能達(dá)到使病情長期緩解的目的。在老年患者，高血壓、冠心病等心血管合并癥常見，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，免疫凈化過程中易出現(xiàn)低血壓及心律失常等不良反應(yīng)。因此，必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，并在治療過程中，應(yīng)密切監(jiān)測患者血壓、心律，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不良反應(yīng)。

四、外科手術(shù)及關(guān)節(jié)腔注射

滑膜切除術(shù)及放射性滑膜切除術(shù)對(duì)長期滑膜炎經(jīng)久不愈者效果明顯，且對(duì)緩解全身癥狀有益。老年患者關(guān)節(jié)畸形影響功能者可考慮關(guān)節(jié)置換。此外，關(guān)節(jié)腔內(nèi)透明質(zhì)酸注射對(duì)于改善老年患者關(guān)節(jié)活動(dòng)痛、靜息痛、關(guān)節(jié)腫脹、步行距離痛具有較好效果，且安全性好。

五、合并癥的治療

部分老年RA患者同時(shí)患有心腦血管病、糖尿病等。這些合并癥的存在常常影響患者對(duì)RA治療的依從性以及藥物的選擇和療效。因此，積極治療合并癥，提高患者整體體質(zhì)，對(duì)于增加藥物依從性，全面改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量具有重要意義。

六、支持治療及患者教育

研究顯示，RA患者血清中抗氧化微量營養(yǎng)素，如硒、維生素E等含量減少。最近的一項(xiàng)研究指出，補(bǔ)充抗氧化微量營養(yǎng)素，特別是β-隱黃素和鋅，以及多食水果和蔬菜對(duì)RA的治療有益[11]。維生素A、E等的攝入對(duì)于改善RA患者脂質(zhì)過氧化紊亂，預(yù)防心血管疾病具有一定效果[12]。此外，有人認(rèn)為，RA患者攝入魚油可起到緩解關(guān)節(jié)癥狀的作用。在老年患者，營養(yǎng)不良及微量元素的缺乏較常見，適當(dāng)補(bǔ)充這類營養(yǎng)物質(zhì)可能有益于關(guān)節(jié)癥狀的改善。

除良好的營養(yǎng)支持外，適當(dāng)?shù)男菹⒑凸δ苠憻?，以及日常生活的指?dǎo)對(duì)于老年RA患者關(guān)節(jié)功能的保護(hù)十分重要。應(yīng)鼓勵(lì)患者進(jìn)行適量的非負(fù)重活動(dòng)，盡可能保持關(guān)節(jié)活動(dòng)度。老年患者常合并骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松，應(yīng)注意避免過度鍛煉導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷。此外，老年患者由于體質(zhì)虛弱、關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，生活自理能力下降，常常導(dǎo)致心理上的抑郁狀態(tài)，不能主動(dòng)配合藥物治療和關(guān)節(jié)功能鍛煉，可明顯影響RA的治療效果。對(duì)老年患者耐心細(xì)致地進(jìn)行疾病教育及康復(fù)指導(dǎo)，消除患者心理障礙，對(duì)于有效控制病情、改善關(guān)節(jié)功能具有重要意義。

綜上所述，經(jīng)過早期、聯(lián)合、個(gè)體化及規(guī)范化治療，大多數(shù)老年RA患者的病情可以完全緩解?；颊叩年P(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量可得到改善。

（責(zé)任編輯：zxwq）