慢性乙型肝炎的抗病毒治療

慢性乙型肝炎臨床過程和自然史取決于病毒復(fù)制周期和宿主免疫應(yīng)答。其病程一般可概括為，免疫標記激活(病毒清除期)和病毒整合于宿主DNA三個階段，但不能截然分開，有分叉。治療的目的是能持續(xù)抑制或中止病毒的復(fù)制，減少肝細胞的損傷，改變性肝炎的自然史，阻止演變?yōu)楦斡不透伟?。目前國際上公認和正式批準的抗乙型肝炎病毒藥物為α-干擾素(IFN-α)和拉米夫定，其他一些新藥在積極開發(fā)中。國內(nèi)常用的免疫調(diào)節(jié)劑如、免疫核糧核酸、胎盤肽、胎盤轉(zhuǎn)移因子、左旋咪唑、卡介苗等，中草藥制劑如、苦參素(氧化苦參堿)、苦參堿、豬苓多糖、云芝多糖等，均未能證實確有抗乙肝病毒的效果，需作進一步嚴格的雙盲隨機對照的臨床試驗(RCT)，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)(EBM)的原則進行考核。

1.1抗乙肝病毒藥的現(xiàn)況

理想的抗乙型肝炎病毒藥，至少應(yīng)具有下列特點：

①具有很強抑制HBV復(fù)制的效力。一般來說，服藥后病人血清內(nèi)病毒載量至少下降2log10-3log10以上。

②安全性好；長期服用毒性低，藥物相關(guān)嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率很低，無致癌或致畸作用。

③作用持久，停藥后發(fā)生反跳少。

④耐藥性低、HBV發(fā)生耐藥性變異株的機率低。

⑤同時具有激活宿主抗病毒的免疫應(yīng)答。

⑥最終清除體內(nèi)病毒，特別是能清除肝細胞和單個細胞內(nèi)HBV的cccNDA。目前開發(fā)的幾種核苷類新藥與理想的藥物尚有相當(dāng)差距，但如能合理聯(lián)合應(yīng)用，包括與其他免疫調(diào)節(jié)劑的配合，仍可能取得較好的療效。到2002年底，進入臨床試驗的核苷類藥物有(Gilead開發(fā))、恩替卡韋(BMS)、依曲西他平(Triangle)、Ly582563(又稱MCC-478，EliLilly開發(fā))、克力夫定(Triangle)、L-Fd4C(Achillion)、LdT和valLdC(Idenix)、AM365(Amrad)和DAPD(Triangle)。其中阿德福韋(Adefovirdipivoxil)最近已被美國FDA批準(2002年9月)上市，在國內(nèi)由GSK啟動，于2002年12月進行臨床試驗。恩替卡韋(Entecavir)國內(nèi)已完成I、II期臨床試驗，準備啟動III期臨床試驗。在國外已基本完成III期臨床試驗。過去幾種曾試用于治療慢性乙型肝炎的藥物如(單磷酸鈉)、阿昔洛偉、泛昔洛韋、更昔洛韋、磷甲酸鈉，在國外均未進入III期臨床試驗，已淘汰，無發(fā)展前景。國內(nèi)不宜對此進行低水平重復(fù)的研究。

1.2α-干擾素(IFN-α)

α-干擾素系一種細胞因子，它并不直接殺滅或抑制病毒，而是作用于靶細胞的受體，激活細胞的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮效果。干擾素有幾種，其抗病毒活力有所不同，要仔細選用。

1.2.1IFN的療效

近期療效：4個月療程，顯效率達30%-40%(指ALT復(fù)常，DNA陰轉(zhuǎn)，HBeAg陰轉(zhuǎn))，20%達到血清轉(zhuǎn)換(HBeAg陽性轉(zhuǎn)為抗-HBe陽性)。1項匯總分析15個RCT共837例的結(jié)果提示，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為7.8%(對照為1.8%)，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為33%(對照為12%)，HBVDNA轉(zhuǎn)陰率為37%(對照17%)[2、3]。

遠期療效HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換病人約80%-90%持續(xù)有效，其中約30%病人可獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)，HBVDNA(PCR)陰轉(zhuǎn)，但能徹底清除體內(nèi)病毒者僅占少數(shù)。有一項9年長期隨訪的研究結(jié)果，肝硬化和肝癌的發(fā)生率降低，生存期比對照組延長。即使未達到血清轉(zhuǎn)換的病人，也有實質(zhì)上的好處。另一項研究表明，長期持續(xù)緩解的病人，肝組織學(xué)的進展變慢，肝硬化和肝癌的發(fā)生率降低，死于肝病的發(fā)生率減少。根據(jù)經(jīng)濟學(xué)分析，干擾素治療的成本/效果和成本/效益均優(yōu)于對照組。

影響干擾素療效的因素：HBeAg陽性，ALT≥2ULN(正常值上限)，肝組織學(xué)壞死，炎癥活動性較高，HBVDNA輕中度增高，女性，較近期感染和無肝硬化的病人，治療應(yīng)答較好。ALT正常，HBeAg陰性，肝組織學(xué)基本正?；蜉p度活動，新生兒期感染，病程長，肝硬化，合并HIV或HCV者療效差。

1.2.2病人的選擇

①慢性乙型肝炎病人：HBeAg陽性，HBVDNA陽性(斑點雜交法陽性，或定量法>105拷貝/ml)，ALT≥2ULN、2ULN者，其HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率分別為42%和34%，而ALT正常者，HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBVDNA陽性的病人僅為10%和9%(p105拷貝/ml)，年齡>12歲，體重>33kg，治療前一個月至少1-2次ALT>2ULN。

②非活動性慢性病毒攜帶者，HBsAg陽性病人，即使HBeAg和/或HBVDNA陽性，ALT正常者，不宜治療。應(yīng)定期隨訪觀察。

③慢性乙型肝炎病人，如ALT在1-2ULN之章是否需治療，尚不明確。最好作肝活檢，如組織學(xué)有明顯壞死和炎癥，則治療效果好。如在過去3-6個月內(nèi)ALT反復(fù)波動，至少有1-2次>2ULN，則也可考慮治療，否則暫緩，定期觀察。

④失代償性肝硬化準備作肝移植的病人，應(yīng)在術(shù)前4-6周開始用拉米夫定，同時在術(shù)中和術(shù)后加用高效價乙肝免疫球蛋白。

⑤失代償性肝硬化是否可用拉米夫是一個難題。因為失代償性肝硬化的每年死亡率約為20%-40%。拉米夫定作用是抑制病毒，不能逆轉(zhuǎn)肝臟的嚴重病變和門靜脈高壓。其近期療效取決于病人肝臟疾病的程度。治療前血清膽紅素增高明顯，肌酐異常和HBVDNA高載量者，療效差[4]。建議應(yīng)經(jīng)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)部門及單位倫理委員會批準，在有經(jīng)驗的?？漆t(yī)師指導(dǎo)下，謹慎地進行臨床研究和總結(jié)經(jīng)驗。

1.3.3劑量和用法

每日一次，每次1片(100mg)。減量可影響療效。腎功能不全者，根據(jù)血清肌酐和肌酐清除率調(diào)整劑量。

1.3.4療程和停藥

對于HBeAg陽性病人，療程至少1年，如無不良反應(yīng)，可延長到出現(xiàn)HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換，斑點雜交法HBVDNA陰性(或PCR定量法病毒載量105拷貝/ml的可再用拉米夫定治療，仍可有效。至于停藥后臨床與可能出現(xiàn)ALT反跳或病情加重的現(xiàn)象，其結(jié)果最終取決于病人治療前肝臟代償功能。對一般慢性肝炎而言，即使反跳或復(fù)發(fā)，經(jīng)適當(dāng)處理，能渡過難關(guān)。如肝臟病變嚴重，失代償者，可發(fā)生嚴重后果。所以治療前對病人做全面的評估和選擇，以及治療中加強觀察，十分重要[5]。

1.3.5病毒的變異及臨床處理

長期應(yīng)用拉米夫定，由于病毒對藥物的選擇作用，可出現(xiàn)變異，主要的變異是HBV聚合酶的活性區(qū)發(fā)生YMDD(酪-蛋-門冬-門冬氨酸)，其蛋氨酸(M)被頡氨酸或異亮氯基酸所取代(M552V，M551I)，這往往同時伴有528位亮氨酸被蛋氨酸所取代。HBV發(fā)生YMDD變異后對拉米夫定可能發(fā)生耐藥，臨床上可有HBVDNA增高，ALT反跳伴有臨床癥狀加重。但并不一定有臨床惡化和復(fù)燃。一般不應(yīng)停藥，仍應(yīng)繼續(xù)用拉米夫定，大多數(shù)病人仍可持續(xù)有效或穩(wěn)定。對少數(shù)病情加重和失代償?shù)牟∪?，加強支持和對癥治療。

1.3.6需進一步研究的問題

失代償性肝硬化如有病毒明顯復(fù)制能否用拉米夫定。首先要明確拉米夫定是抗病毒藥，不能逆轉(zhuǎn)肝臟結(jié)構(gòu)終末期的改變及其并發(fā)癥，肝移植是首選的治療。其次，失代償性肝硬化預(yù)后差，合理應(yīng)用拉米夫定可提高近期生存率，但不能改變其結(jié)局。另一方面，應(yīng)用拉米夫定時出現(xiàn)的病毒YMDD變異，可能使病情惡化，使臨床處于兩難的境地，因此如何合理應(yīng)用，要權(quán)衡利弊，審時度勢，經(jīng)醫(yī)院行政管理部門和倫理委員會同意，與病人及家屬說明后作出明智的選擇。

1.3.7聯(lián)合用藥

國外幾個大系列的隨機對照研究并未證明拉米夫定聯(lián)合干擾素能提高療效，反之不良反應(yīng)發(fā)生增高。聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的理論依據(jù)，遵循我國GCP原則，經(jīng)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)部門的批準，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則設(shè)計方案，才可實施。目前已出現(xiàn)不少盲目合并用藥的現(xiàn)象，這些沒有事實依據(jù)的聯(lián)合用藥，如三聯(lián)、四聯(lián)、五聯(lián)療法等，不僅浪費了資源，并已出現(xiàn)一些嚴重的不良反應(yīng)，對此不能給予支持。