慢性乙肝抗病毒治療的選擇

　　廣州第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院 駱抗先

　　近年對慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的抗病毒治療已有很大的發(fā)展，α干擾素（IFN-α）的應(yīng)用已較有經(jīng)驗(yàn)；一些核苷類似物已進(jìn)入臨床應(yīng)用。

　　然而，如對病例不加選擇，IFN-α的完全效應(yīng)率迄今仍未能突破50%。核苷類似物中拉米夫定已廣泛應(yīng)用，解決了IFN-α未能解決的一些問題，但也存在IFN-α不存在的另一些問題。新的核苷類似物還在繼續(xù)開發(fā)，可能會出現(xiàn)更有效的藥物。

　　當(dāng)前似應(yīng)檢討這兩類藥物的性能，了解其差異，準(zhǔn)確選擇并合理使用，使之充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢，可能對大多數(shù)慢性乙型肝炎獲得完全治療效應(yīng)。

　　認(rèn)識兩者的差異

　?。ㄒ唬┲委煓C(jī)制的差異 IFN-α有抗病毒和激發(fā)免疫兩方的作用。IFN-α治療要使病情持久緩解，必須依靠其抗病毒效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)兩方面的作用。如病人對HBV的免疫應(yīng)答低下，IFN-α治療僅能短暫抑制HBV復(fù)制。

　　拉米夫定通過抑制HBV DNAp而抑制病毒復(fù)制，作用迅速，1～2周內(nèi)血清病毒可下降至基礎(chǔ)水平的約10%，但抑制作用是可逆的，撤去藥物后HBV DNA又可逐漸回升，低于或相當(dāng)于基礎(chǔ)水平。基礎(chǔ)病毒水平較低的病人較有可能在1年內(nèi)獲得完全效應(yīng)。

　　IFN-α和拉米夫定都不能清除cccDNA，停藥后可以再現(xiàn)復(fù)制，也都不能清除整合的病理基因，難以使其表達(dá)的HBsAg消失。IFN-α須激發(fā)病人充分免疫，才可能長期抑制病毒復(fù)制，cccDNA和整合病毒終將自然消失，治療效應(yīng)才是持久的。拉米夫定須長期用藥，抑制病毒復(fù)制直至耗竭cccDNA庫，才可以獲得持久效應(yīng)。

　?。ǘ┲委熜?yīng)的差異 IFN-α對所有慢性乙型肝炎病人的完全效應(yīng)僅約40%，如按一些預(yù)測指標(biāo)選擇適應(yīng)的病例，可以提高療效。

　　完全效應(yīng)的病人可能在3個(gè)月內(nèi)HBeAg轉(zhuǎn)換，血清HBV DNA（斑點(diǎn)雜交）不能檢出，6個(gè)月的療效極大多數(shù)結(jié)果穩(wěn)定。HBeAg陰性的變異株感染者治療結(jié)束時(shí)效應(yīng)率近似，但國外報(bào)告易復(fù)發(fā)，須延長療程至1年。肝組織學(xué)須在療程結(jié)束后有所好轉(zhuǎn)，停藥后的長期隨訪中才會有明顯進(jìn)步。

　　拉米夫定抑制病毒迅速，因而臨床癥狀恢復(fù)較好，多數(shù)病人的ALT可在2～3個(gè)月內(nèi)復(fù)常。肝組織學(xué)在不很長的治療后，甚至不是完全效應(yīng)者也可有所好轉(zhuǎn)；完全效應(yīng)者可有明顯進(jìn)步。

　　抑制病毒的初始反京戲較迅速，但停藥后病毒常再現(xiàn)，最終抑制的程度似不及IFN-α。

　　拉米夫定并不阻斷病毒蛋白的轉(zhuǎn)譯，只是在長期治療、復(fù)制病毒已被清除或已抑制至極低水平（如10000拷貝/ml以下），才可能發(fā)生血清HBeAg轉(zhuǎn)換。

　　（三）不良反應(yīng)的差異 IFN-α始用時(shí)較普遍有發(fā)熱反應(yīng)，治療期間多有疲乏，食欲略差，較重要的是有近1/3的病人發(fā)生白細(xì)胞及/或血小板減少，偶爾還可出現(xiàn)自身免疫癥狀或精神壓抑癥狀，但通用的劑量和療程一般者能耐受。

　　IFN-α治療期間激發(fā)免疫應(yīng)答，ALT可能提高，肝內(nèi)炎癥常更明顯，可使較重的代償性肝病失代償。

　　IFN-α治療2～3個(gè)月后可產(chǎn)生中和抗體而降低效應(yīng)，但發(fā)生率較低，在1%～7%范圍。

　　拉米夫定不良反應(yīng)很少，代償性肝病病人都可應(yīng)用，但在應(yīng)用半年后即可產(chǎn)生耐藥性，每年至少以15%的發(fā)生率遞增。