專家給出慢性乙型肝炎治療指南

　　慢性乙型肝炎防治指南

　　本《指南》只是幫助醫(yī)生對(duì)乙型肝炎診療和預(yù)防作出正確決策，不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn);也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)生在針對(duì)某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。

　　一、病原學(xué)

　　乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。

　　HBV侵入人體后，與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，脫去包膜，穿入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈，修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進(jìn)入肝細(xì)胞質(zhì)作為模板，在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，合成負(fù)鏈DNA;再以負(fù)鏈DNA為模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細(xì)胞外。胞質(zhì)中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，再形成cccDNA并繼續(xù)復(fù)制。cccDNA半壽(衰)期長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除[1, 2]。

　　HBV含4個(gè)部分重疊的開(kāi)放讀碼框(ORF)，即前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前S/S區(qū)編碼大(前S1、前S2及S)、中(前S2及S)、小(S) 3種包膜蛋白;前C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg;P區(qū)編碼聚合酶;X區(qū)編碼X蛋白。

　　前C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子(BCP)的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前C區(qū)最常見(jiàn)的變異為G1896A點(diǎn)突變，形成終止密碼子(TAG)，不表達(dá)HBeAg。BCP區(qū)最常見(jiàn)的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點(diǎn)突變，選擇性地抑制前C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成[3]。

　　P基因變異主要見(jiàn)于POL/RT基因片段(349~692 aa，即rt1~rt344)。在拉米夫定治療中，最常見(jiàn)的是酪氨酸-蛋氨酸-天門(mén)冬氨酸-天門(mén)冬氨酸(YMDD)變異，即由YMDD變異為YIDD (rtM204I)或YVDD (rtM204V)，并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐漸成為對(duì)拉米夫定耐藥的優(yōu)勢(shì)株[4] (Ⅰ)。

　　S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染(occult HBV infection)，表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍可有HBV低水平復(fù)制(血清HBV DNA常< 104拷貝/ml)[5]。

　　根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A~H 8個(gè)基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙型肝炎患者對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率高于D基因型，B基因型高于C基因型;A和D基因型又高于B和C基因型[6] (Ⅰ)。基因型是否影響核苷(酸)類(lèi)似物的療效尚未確定。

　　HBV易發(fā)生變異。在HBV感染者體內(nèi)，常形成以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種(quasispecies)，其確切的臨床意義有待進(jìn)一步證實(shí)。

　　HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。

　　二、流行病學(xué)

　　HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC) [7]。

　　我國(guó)屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽(yáng)性率分別為4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我國(guó)流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3 (主要見(jiàn)于新疆、西藏和內(nèi)蒙古自治區(qū));基因型主要為C型和B型[9]。

　　HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播[7]。圍生(產(chǎn))期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播(Ⅰ)。經(jīng)皮膚黏膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術(shù)[1, 10] (Ⅱ-2)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等(Ⅰ)。其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播(Ⅲ)。與HBV陽(yáng)性者性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性明顯增高(Ⅰ)。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。

　　日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(chóng)(蚊、臭蟲(chóng)等)傳播未被證實(shí)。

　　三、自然史

　　人感染HBV后，病毒持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染[11] (Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分為3個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期[12]。免疫耐受期的特點(diǎn)是HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA滴度較高(>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度>105拷貝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，ALT/AST水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯炎癥。

　　在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%~10%發(fā)展成慢性，一般無(wú)免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎;后期可為非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期，肝臟疾病緩解。無(wú)論是圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動(dòng)，出現(xiàn)HBeAg陽(yáng)轉(zhuǎn);或發(fā)生前C或C區(qū)啟動(dòng)子變異，HBV再度活動(dòng)，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎。

　　兒童和成人HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發(fā)展為非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的比例分別為50%和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國(guó)和亞太地區(qū)對(duì)非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反復(fù)發(fā)作[8]。對(duì)一項(xiàng)684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計(jì)年發(fā)生率為2.1%[15]。另一項(xiàng)對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行平均9年(1~18.4年)隨訪，進(jìn)展為肝硬化和HCC的發(fā)生率分別為23%和4.4%[16,17]。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性、ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[18-20] (I)。HBeAg陽(yáng)性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者[1,10, 15] (Ⅱ-2)。

　　慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%[10] (Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計(jì)數(shù)和脾腫大等[10] (Ⅱ-2)。自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBV DNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高[10, 21] (Ⅰ,Ⅱ-3,)。

　　HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素，HBsAg和HBeAg均陽(yáng)性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽(yáng)性者[22] (Ⅱ-2)。肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽(yáng)性及HBV DNA持續(xù)高水平(≥105拷貝/ml )等[10] (Ⅰ)。在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時(shí)將發(fā)展成肝硬化和HCC[23](Ⅱ-2)。但有少部分與HBV感染相關(guān)的HCC患者無(wú)肝硬化證據(jù)。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24] (Ⅱ-3)。

　　四、預(yù)防

　　(一)乙型肝炎疫苗預(yù)防

　　接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。我國(guó)衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫管理，對(duì)所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費(fèi)用需由家長(zhǎng)支付;自2002年起正式納入計(jì)劃免疫，對(duì)所有新生兒免費(fèi)接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費(fèi);自2005年6月1日起改為全部免費(fèi)。

　　乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群(如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h內(nèi)接種。新生兒的接種部位為大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護(hù)率為87.8% [26] (Ⅱ-3)。

　　對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12 h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10, 26, 27] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各10μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便，但其保護(hù)率高于前者。新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳[29] (III)。

　　對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;對(duì)成人建議接種20μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次;對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs。

　　接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs< 10 mIU/ml，可給予加強(qiáng)免疫[30] (Ⅲ)。

　　(二)傳播途徑預(yù)防

　　大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對(duì)牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)按照醫(yī)院感染管理中標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時(shí)，均應(yīng)戴手套，嚴(yán)格防止醫(yī)源性傳播。服務(wù)行業(yè)中的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗;對(duì)有多個(gè)性伴侶者應(yīng)定期檢查，加強(qiáng)管理，性交時(shí)應(yīng)用安全套。對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤(pán)的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

　　(三)意外暴露HBV后預(yù)防

　　在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：

　　1.血清學(xué)檢測(cè)應(yīng)立即檢測(cè)HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。

　　2.主動(dòng)和被動(dòng)免疫如已接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10 mIU/ml者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG 200~400 IU，并同時(shí)在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗(20mg)，于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各20mg)。

　　(四)對(duì)患者和攜帶者的管理

　　各級(jí)醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時(shí)，應(yīng)按照中華人民共和國(guó)傳染病防治法，及時(shí)向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心(CDC)報(bào)告，并應(yīng)注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建議對(duì)患者的家庭成員及其他密切接觸者進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者(該3種標(biāo)志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。

　　對(duì)急性或慢性乙型肝炎患者，可根據(jù)其病情確定是否住院或在家治療?；颊哂眠^(guò)的醫(yī)療器械及用具(如采血針、針灸針、手術(shù)器械、劃痕針、探針、各種內(nèi)鏡及口腔科鉆頭等)應(yīng)嚴(yán)格消毒，尤其應(yīng)加強(qiáng)對(duì)帶血污染物的消毒處理。

　　對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者(見(jiàn)本《指南》“五、臨床診斷”)，除不能獻(xiàn)血及從事國(guó)家法律規(guī)定的特殊職業(yè)(如服兵役等)外，可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強(qiáng)隨訪。

　　乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無(wú)關(guān)。對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見(jiàn)本《指南》“二十一、患者的隨訪”。

　　五、臨床診斷

　　有乙型肝炎或HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和(或) HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：

　　(一)慢性乙型肝炎

　　1.HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽(yáng)性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

　　2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

　　根據(jù)生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度(見(jiàn)2000年《病毒性肝炎防治方案》[32])

　　(二)乙型肝炎肝硬化

　　乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時(shí)具備才能作出肝硬化病理診斷。

　　1.代償期肝硬化一般屬Child-Pugh A級(jí)?？捎休p度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無(wú)明顯肝功能失代償表現(xiàn)。可有門(mén)靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、無(wú)腹水和肝性腦病等。

　　2.失代償期肝硬化一般屬Child-Pugh B、C級(jí)?；颊叱０l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白<35g/L，膽紅素>35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動(dòng)度(PTA) <60%。

　　亦可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期[32]。

　　(三)攜帶者

　　1.慢性HBV攜帶者血清HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性，HBeAg或抗-HBe陽(yáng)性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無(wú)明顯異常。對(duì)血清HBV DNA陽(yáng)性者，應(yīng)動(dòng)員其做肝穿刺檢查，以便進(jìn)一步確診和進(jìn)行相應(yīng)治療。

　　2.非活動(dòng)性HBsAg攜帶者血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell肝炎活動(dòng)指數(shù)( HAI) <4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微。

　　(四)隱匿性慢性乙型肝炎

　　血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂橛醒蹇?HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽(yáng)性。另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽(yáng)性外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。

　　六、實(shí)驗(yàn)室檢查

　　(一)生化學(xué)檢查

　　1.ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。

　　2.膽紅素通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進(jìn)行性升高，每天上升31倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN;也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。

　　3.凝血酶原時(shí)間(PT)及PTA PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20%者提示預(yù)后不良。亦有用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來(lái)表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR值的升高同PTA值的下降有同樣意義。

　　4.膽堿酯酶可反映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。

　　5.血清白蛋白反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白/球蛋白比值降低。

　　6.甲胎蛋白(AFP)明顯升高往往提示HCC，可用于監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生;AFP升高也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，可能有助于判斷預(yù)后。但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時(shí)間、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

　　(二) HBV血清學(xué)檢測(cè)

　　HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M，目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化學(xué)發(fā)光法等檢測(cè)。HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染;抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者;HBsAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBs轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;HBeAg陽(yáng)性可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo);抗-HBe陽(yáng)性表示HBV復(fù)制水平低(但有前C區(qū)突變者例外);HBeAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;抗-HBc IgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制，多見(jiàn)于乙型肝炎急性期;抗-HBc總抗體主要是抗-HBc IgG,只要感染過(guò)HBV，無(wú)論病毒是否被清除，此抗體均為陽(yáng)性。

　　為了解有無(wú)HBV與丁型肝炎病毒(HDV)同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。

　　(三) HBV DNA、基因型和變異檢測(cè)

　　1.HBV DNA定性和定量檢測(cè)反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測(cè)，以及抗病毒療效。

　　2.HBV基因分型常用的方法有：(1)基因型特異性引物PCR法;(2)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法(RFLP);(3)線性探針?lè)聪螂s交法(INNO-LiPA);(4) PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法;(5)基因序列測(cè)定法等。但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準(zhǔn)的HBV基因分型試劑盒。

　　3.HBV耐藥突變株檢測(cè)[33, 34]常用的方法有：(1) HBV聚合酶區(qū)基因序列分析法;(2)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法(RFLP);(3)熒光實(shí)時(shí)PCR法;(4)線性探針?lè)聪螂s交法等。

　　七、影像學(xué)診斷

　　可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行B超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等。

　　八、病理學(xué)診斷

　　慢性乙型肝炎的肝組織病理學(xué)特點(diǎn)是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞;炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎(interface hepatitis )，又稱碎屑樣壞死(piecemeal necrosis)。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動(dòng)及進(jìn)展的特征性病變。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過(guò)度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化。

　　免疫組織化學(xué)法檢測(cè)可顯示肝細(xì)胞中有無(wú)HBsAg和HBcAg表達(dá)。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg胞漿型和胞膜型表達(dá)提示HBV復(fù)制活躍;HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達(dá)則提示肝細(xì)胞內(nèi)存在HBV。

　　慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級(jí)(G)、纖維化程度的分期(S)，可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前國(guó)際上常用Knodell HAI評(píng)分系統(tǒng)，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評(píng)分系統(tǒng)或半定量計(jì)分方案，了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評(píng)價(jià)藥物療效[35-38]。

　　九、治療的總體目標(biāo)

　　慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。

　　慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

　　十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證

　　一般適應(yīng)證包括：(1) HBV DNA≥105拷貝/m l (HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml);(2) ALT≥2×ULN;如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN;(3)如ALT <2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死。

　　具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療;對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。

　　應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，對(duì)此種患者可參考AST水平。

　　十一、抗病毒治療應(yīng)答

　　治療應(yīng)答包含多項(xiàng)內(nèi)容，有多種分類(lèi)方法。

　　(一)單項(xiàng)應(yīng)答

　　1.病毒學(xué)應(yīng)答(virological response)指血清HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，或較基線下降≥2 log10。

　　2.血清學(xué)應(yīng)答(serological response)指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

　　3.生化學(xué)應(yīng)答(biochemical response)指血清ALT和AST恢復(fù)正常。

　　4.組織學(xué)應(yīng)答(histological response)指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值。

　　(二)時(shí)間順序應(yīng)答

　　1.初始或早期應(yīng)答(initial or early response)治療12周時(shí)的應(yīng)答。

　　2.治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答(end-of-treatment response)治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答。

　　3.持久應(yīng)答(sustained response)治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上，療效維持不變，無(wú)復(fù)發(fā)。

　　4.維持應(yīng)答(maintained response)在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，或ALT正常。

　　5.反彈(breakthrough)達(dá)到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，HBV DNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，可有或無(wú)ALT升高。有時(shí)也指ALT和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

　　6.復(fù)發(fā)(relapse)達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽(yáng)轉(zhuǎn)，有時(shí)亦指ALT和AST在停藥后的再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

　　(三)聯(lián)合應(yīng)答(combined response)

　　1.完全應(yīng)答(complete response, CR) HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測(cè)不出(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測(cè)不出(PCR法)。

　　2.部分應(yīng)答(partial response, PR)介于完全應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答之間。如HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA <105拷貝/ml，但無(wú)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

　　3.無(wú)應(yīng)答(non- response, NR)未達(dá)到以上應(yīng)答者。

　　十二、干擾素治療

　　薈萃分析表明，HBeAg陽(yáng)性患者經(jīng)普通干擾素a (普通IFN a)治療4~6個(gè)月后，治療組和未治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(雜交法)分別為37%和17%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為33%和12%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為7.8%和1.8%，其療效與基線血清ALT水平和肝組織學(xué)病變程度呈正相關(guān)[39] (Ⅱ)。有關(guān)HBeAg陰性患者的4次隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%~90%，但持久應(yīng)答率僅為10%~47% (平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。有人報(bào)道，普通IFNa療程至少1年才能獲得較好的療效[42-44](Ⅱ)。普通IFN a (5MU皮下注射，每日1次)治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現(xiàn)ALT升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時(shí)，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為<1%[45] (Ⅱ)。

　　國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，用聚乙二醇化干擾素a-2a (PegIFNa-2a) (40 KD)治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎(87%為亞洲人) 48周并停藥隨訪24周，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[46, 47];HBeAg陰性患者(60%為亞洲人)治療48周后隨訪24周，HBV DNA <2′104拷貝/ml的患者為43%[48]，隨訪48周時(shí)為42%。亞太地區(qū)一項(xiàng)II期臨床研究顯示，每周1次PegIFN a-2a (40 KD)治療24周，隨訪24周時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于普通IFNα(32%:25%，P<0.05)[49]。單用PegIFN a-2b (12 KD)或與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎52周，停藥后隨訪26周，兩組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均為29%[6]。PegIFN a-2a (40 KD)在我國(guó)已被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。

　　對(duì)普通IFNα治療后復(fù)發(fā)的患者，再用普通IFNα治療仍可獲得療效[42, 50] (Ⅱ)，亦可換用其他普通干擾素a亞型、PegIFNa-2a或核苷(酸)類(lèi)似物治療(III)。

　　(一)干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素

　　有下列因素者常可取得較好的療效：(1)治療前高ALT水平;(2) HBV DNA< 2′108拷貝/ml;(3)女性;(4)病程短;(5)非母嬰傳播;(6)肝臟纖維化程度輕;(7)對(duì)治療的依從性好;(8)無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是預(yù)測(cè)療效的主要因素[51-54](II)。治療12周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測(cè)療效也很重要。

　　(二)干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪

　　治療前應(yīng)檢查：(1)生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能;(2)血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī);(3)病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平;(4)對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓;(5)排除自身免疫性疾病;(6)尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測(cè)以排除妊娠。

　　治療過(guò)程中應(yīng)檢查：(1)開(kāi)始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束;(2)生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開(kāi)始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次;(3)病毒學(xué)標(biāo)志，治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4)其他，每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo);如治療前就已存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開(kāi)始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能;治療前已患糖尿病者，也應(yīng)先用藥物控制糖尿病，然后再開(kāi)始干擾素治療;(5)應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，尤其是對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。

　　(三)干擾素的不良反應(yīng)及其處理[53]

　　干擾素的主要不良反應(yīng)包括：

　　1.流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN a，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀(III)。隨療程進(jìn)展，此類(lèi)癥狀可逐漸減輕或消失。

　　2.一過(guò)性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤1.0×109/L，血小板< 50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量;1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L，血小板< 30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療(Ⅲ)。

　　3.精神異常可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評(píng)估患者的精神狀況，治療過(guò)程中也應(yīng)密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟?lèi)不良反應(yīng)(III)，但對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN a。

　　4.干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

　　5.其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停止干擾素治療。

　　(四)干擾素治療的禁忌證

　　干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0′109/L和治療前血小板計(jì)數(shù)<50′109/L。

　　干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素>51 mmol/L特別是以間接膽紅素為主者。

　　十三、核苷(酸)類(lèi)似物治療

　　(一)拉米夫定(lamivudine)

　　國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100 mg可明顯抑制HBV DNA水平，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%[55];治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高[56-60]。長(zhǎng)期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1, 2]。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期[61-63]。國(guó)外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[64, 65]。

　　對(duì)乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定;移植后，拉米夫定與HBIG聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。

　　隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[55, 66, 67],從而限制其長(zhǎng)期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會(huì)出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償[68]。另外，部分患者在停用本藥后，會(huì)出現(xiàn)HBV DNA和ALT水平升高[69]，個(gè)別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。我國(guó)SFDA已批準(zhǔn)拉米夫定用于肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>

　　(二)阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)

　　目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無(wú)環(huán)類(lèi)似物。隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制[70],應(yīng)用1、2、3年時(shí)的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(<1000拷貝/ml)分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%;其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1% [71];治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74]。本藥對(duì)拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75, 76]。在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg劑量對(duì)腎功能影響較小[77]，每日10 mg，治療48~96周，約有2%~3%患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg /dl (44.2 mmol/L)。因此，對(duì)應(yīng)用阿徳福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血淸肌酐和血磷。

　　阿德福韋酯已獲我國(guó)SFDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，其適應(yīng)證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。本藥尤其適合于需長(zhǎng)期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。

　　(三)恩替卡韋(entecavir)

　　恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥(niǎo)苷類(lèi)似物。II/III期臨床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定[78, 79];III期臨床研究表明，對(duì)發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制[80]。對(duì)初治患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為0，但對(duì)已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%[81]。我國(guó)SFDA也已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎患者。

　　(四)應(yīng)用核苷(酸)類(lèi)似物治療時(shí)的監(jiān)測(cè)和隨訪

　　治療前檢查：(1)生化學(xué)指標(biāo)包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白等;(2)病毒學(xué)標(biāo)志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平;(3)根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有條件的單位治療前后可行肝組織學(xué)檢查。

　　治療過(guò)程中應(yīng)對(duì)相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)和隨訪，以評(píng)價(jià)療效和提高依從性：(1)生化學(xué)指標(biāo)治療開(kāi)始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次;(2)病毒學(xué)標(biāo)志治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(3)根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標(biāo)。

　　無(wú)論治療前HBeAg陽(yáng)性或陰性患者，于治療1年時(shí)仍可檢測(cè)到HBV DNA，或HBV DNA下降<2 log10者，應(yīng)改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1~3個(gè)月)。但對(duì)肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停藥。

　　十四、免疫調(diào)節(jié)治療

　　免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類(lèi)似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月(II-3)。

　　十五、其他抗病毒藥物及中藥治療

　　苦參素(氧化苦參堿)系我國(guó)學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。我國(guó)的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

　　中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　十六、關(guān)于聯(lián)合治療

　　1.不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎(I)。對(duì)IFN a、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步研究(Ⅱ-2)。

　　2.不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者(I)。

　　3.有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí)。

　　4.干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進(jìn)一步證實(shí)。

　　十七、抗病毒治療的推薦意見(jiàn)

　　(一)慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者

　　對(duì)慢性HBV攜帶者，應(yīng)動(dòng)員其做肝組織學(xué)檢查，如肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不進(jìn)行治療。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需治療。上述兩類(lèi)攜帶者均應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT 32×ULN，且同時(shí)HBV DNA陽(yáng)性，可用IFN a或核苷(酸)類(lèi)似物治療(Ⅱ-2)。

　　(二) HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者

　　對(duì)于HBV DNA定量3 1′105拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療?？筛鶕?jù)具體情況和患者的意愿，選用IFN a (ALT水平應(yīng)<10×ULN)或核苷(酸)類(lèi)似物治療。對(duì)HBV DNA陽(yáng)性但低于1′105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測(cè)病情3個(gè)月，HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT異常，則應(yīng)抗病毒治療(III)。

　　1.普通IFN a 5 MU (可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為6個(gè)月(I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)[52] (II)。應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化。如治療6個(gè)月無(wú)應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物。

　　2.PegIFN a-2a 180 mg，每周1次，皮下注射，療程1年(I)。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。

　　3.拉米夫定100 mg，每日1次口服。治療1年時(shí)，如HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測(cè)2次(每次至少間隔6個(gè)月)，仍保持不變者可以停藥[85] (II)，但停藥后需密切監(jiān)測(cè)肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)。

　　4.阿德福韋酯10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定[85] (II)。

　　5.恩替卡韋0.5mg (對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。

　　(三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者

　　HBV DNA定量≥1′104拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI≥4，或G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。由于難以確定治療終點(diǎn)，因此，應(yīng)治療至檢測(cè)不出HBV DNA (PCR法)，ALT復(fù)常。此類(lèi)患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)，至少為1年(I)。因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用IFN a (ALT水平應(yīng)<10×ULN)或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類(lèi)似物治療。對(duì)達(dá)不到上述推薦治療標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。

　　1.普通IFN a 5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1年(I)。

　　2.PegIFN a-2a 180mg，每周1次，皮下注射，療程至少1年(I)。

　　3.阿德福韋酯10 mg，每日1次口服，療程至少1年。當(dāng)監(jiān)測(cè)3次(每次至少間隔6個(gè)月) HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限和ALT正常時(shí)可以停藥[87](II)。

　　4.拉米夫定100 mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點(diǎn)同阿德福韋酯[87] (II)。

　　5.恩替卡韋0.5mg (對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯。

　　(四)代償期乙型肝炎肝硬化患者

　　HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBV DNA≥105拷貝/ml，HBeAg陰性者為HBV DNA≥104拷貝/ml，ALT正常或升高。治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。

　　1.拉米夫定100 mg，每日1次口服。無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用。

　　2.阿德福韋酯10 mg，每日1次口服。無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用。

　　3.干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)。

　　(五)失代償期乙型肝炎肝硬化患者

　　治療指征為HBV DNA陽(yáng)性，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，屬禁忌證(Ⅱ)。

　　對(duì)于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類(lèi)似物(II-2)。

　　(六)應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

　　對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽(yáng)性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定，每日100 mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間(II-1, II-3)。對(duì)拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類(lèi)似物。核苷(酸)類(lèi)似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。

　　(七)肝移植患者

　　對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫定，每日100 mg口服，術(shù)中無(wú)肝期加用HBIG，術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗-HBs谷值濃度至少大于100~150 mIU/ml，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/ml)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定(II-1)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類(lèi)似物。

　　(八)其他特殊情況的處理

　　1.普通IFNα治療無(wú)應(yīng)答患者經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通IFNα治療無(wú)應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通IFN a治療的療效很低(Ⅱ)?？稍囉肞egIFNa-2a或核苷(酸)類(lèi)似物治療(III)。

　　2.強(qiáng)化治療指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFN a，連續(xù)2~3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對(duì)此療法意見(jiàn)不一，因此不予推薦(Ⅲ)。

　　3.應(yīng)用核苷(酸)類(lèi)似物發(fā)生耐藥突變后的治療拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”，建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類(lèi)似物(I)并重疊1~3個(gè)月或根據(jù)HBV DNA檢測(cè)陰性后撤換拉米夫定;也可使用IFN-a (建議重疊用藥1~3個(gè)月)。

　　4.停用核苷(酸)類(lèi)似物后復(fù)發(fā)者的治療如停藥前無(wú)拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷(酸)類(lèi)似物治療。如無(wú)禁忌證，亦可用IFNa治療(III)。

　　(九)兒童患者

　　12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFNa治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似[53]，劑量為3~6 MU/m2，最大劑量不超過(guò)10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療(I)。

　　十八、抗炎保肝治療

　　肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑、水飛薊素類(lèi)等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)(Ⅱ-2，II-3)。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT水平。

　　抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。

　　十九、抗纖維化治療

　　有研究表明，經(jīng)IFNa或核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療后，肝組織病理學(xué)可見(jiàn)纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。

　　根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎。據(jù)報(bào)道，國(guó)內(nèi)多家單位所擬定的多個(gè)抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，按照新藥臨床研究管理規(guī)范(GCP)進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。

　　二十、抗病毒治療的藥物選擇和流程

　　目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類(lèi)和核苷(酸)類(lèi)似物，并各有其優(yōu)缺點(diǎn)。前者的優(yōu)點(diǎn)是療程相對(duì)固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，療效相對(duì)持久，耐藥變異較少，其缺點(diǎn)是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點(diǎn)是療程相對(duì)不固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)，在綜合考慮患者具體病情及其個(gè)人意愿的基礎(chǔ)上，在本《指南》的原則框架下確定個(gè)體化的治療方案(見(jiàn)流程圖)。

　　二十一、患者隨訪

　　治療結(jié)束后，不論有無(wú)治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次ALT、AST、血清膽紅素(必要時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA，以后每3~6個(gè)月檢測(cè)1次，至少隨訪12個(gè)月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。

　　對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議每6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、AFP和B超檢查。對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽(yáng)性者，建議每3個(gè)月檢測(cè)1次HBV DNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和B超檢查;如有可能，應(yīng)作肝穿刺檢查。

　　對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高危患者(>40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，應(yīng)每3~6個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部B超(必要時(shí)作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每1~2年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無(wú)食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。

　　（實(shí)習(xí)編輯：王玲杰）