探索肝癌術(shù)后復發(fā)的治療措施是有效延長患者生存時間的重要課題,這種探索目前主要集中于兩個方面,其一是研究肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機制,至今雖屢有重要發(fā)現(xiàn),但據(jù)此形成廣泛應(yīng)用的臨床靶向治療還有甚多困難;其二是研究已存在或新的綜合治療措施在預防肝癌復發(fā)中的作用,對近期內(nèi)提高肝癌外科療效具有實用價值。
鑒于肝癌的復發(fā)涉及多個環(huán)節(jié),癌細胞侵犯具有不同程度,因此抑制肝癌復發(fā)的措施不應(yīng)單一而應(yīng)具有多方面的針對性。我們分別觀察了局部區(qū)域性栓塞化療,口服卡培他濱、免疫治療和門靜脈癌栓的外科和微創(chuàng)外科處理等對肝癌術(shù)后復發(fā)的抑制作用。
肝癌根治性切除術(shù)后經(jīng)皮肝動脈化療栓(TACE)的價值至今尚不明確。本研究對823例肝癌根治性切除患者(1996年10月至2001年9月)作了預防性TACE的前瞻性觀察。我們的研究結(jié)果顯示,預防性TACE可顯著提高肝癌術(shù)后總體無瘤生存率,但分析術(shù)后不同時間的無瘤生存率,表明TACE抑制復發(fā)的顯著性作用似在術(shù)后2年內(nèi)得以體現(xiàn),而兩組患者的遠期(>2年)無瘤生存率無顯著性差異。一般認為肝癌術(shù)后1~2年內(nèi)復發(fā)多為原發(fā)癌播散,而較晚期復發(fā)可能為多中心發(fā)生,因此該結(jié)果似表明預防性TACE對原發(fā)癌切除后的微量存留和播散具有較確切的作用,但尚不能排除其對“同時”出現(xiàn)或“異時”發(fā)生但間隔時間較短的微小新生癌的抑制作用。
鑒于臨床上影響肝癌復發(fā)的因素甚多,預防性TACE對具有不同復發(fā)高危因素的對象其作用可能有所不同。因此,我們又對比了預防性TACE對不同病理學特征肝癌的復發(fā)預防作用,結(jié)果表明對腫瘤直徑≤3 cm、有完整包膜、手術(shù)切緣距離≥2 cm者,預防性TACE對無瘤生存率的影響并不顯著。換言之,非上述病理學特征的肝癌,術(shù)后TACE的預防作用具有顯著性意義。
臨床上對預防性TACE應(yīng)施行的次數(shù)尚有所存疑,本研究顯示術(shù)后單次TACE優(yōu)于多次TACE?？紤]到在肝硬化背景下多次TACE可能導致肝功能損害的加重,因此,除非發(fā)生于非肝硬化肝臟的肝癌且切除范圍較小,否則根治性切除術(shù)后的TACE似不宜反復多次施行。
外周循環(huán)血和其他肝外隱匿部位肝癌細胞的殘留和侵襲也可能是肝癌復發(fā)的重要原因,因此對肝癌進行系統(tǒng)性化療這一研究從未停止過。20世紀90年代中期以來國外學者曾進行過卡莫氟,疊加氟、氟鐵龍等小劑量口服化療對肝癌術(shù)后抗復發(fā)的臨床觀察,但均未體現(xiàn)顯著性療效。近年來,5氟尿嘧啶的一種新的前體藥物卡培他濱在肝癌的體外實驗中顯示出多種機制的抗癌作用,但尚無應(yīng)用于肝癌抗復發(fā)的臨床報道。
我們前瞻性地隨機選擇治療和對照組各15例進行卡培他濱抗復發(fā)的臨床觀察,結(jié)果顯示兩組的1年復發(fā)率存在顯著性差異(P<0.05)。臨床上對于腫瘤體積較小僅作局部根治性切除,術(shù)后肝功能良好代償,雖有HBV感染但病毒負荷較低者,可將卡培他濱口服化療作為預防復發(fā)的有效措施。但若肝癌病理提示有前述復發(fā)高危因素者似應(yīng)考慮先行TACE,再視肝功能和骨髓抑制狀況謹慎選擇口服化療。
免疫治療在肝癌治療中的應(yīng)用已有較多報道,但除干擾素外,其他免疫治療的作用尚待進一步證實。本組在不同研究階段實施了α干擾素、胸腺素α和細胞毒T細胞(CTL)的療法。結(jié)果顯示各種免疫治療應(yīng)用后患者的1、3年復發(fā)率和生存率指數(shù)均優(yōu)于對照組,但僅CTL組的3年復發(fā)率與對照組比較具有顯著性差異。各種免疫治療作用強度相比依次為CTL、α干擾素和胸腺素α。既往我們曾報告對臨床分期較晚者術(shù)后單獨應(yīng)用免疫治療療效并不顯著,因此在臨床選擇抗復發(fā)治療時,對有復發(fā)高危因素的患者宜首選TACE等作為第一線抗復發(fā)措施,圍治療期或治療后輔以免疫治療。對根治性切除條件較好且腫瘤病理學提示相對低度惡性免疫學特性的肝癌,免疫治療和小劑量口服化療相結(jié)合可能具有較持久的抗復發(fā)療效。
肝癌極易侵犯門靜脈導致復發(fā)和轉(zhuǎn)移。為探討不同的門靜脈癌栓(PVTT)合并程度,不同的手術(shù)處理方法對肝癌切除術(shù)預后的影響,我們回顧分析了851例(1996年至2001年)肝癌肝切除病例,比較肝癌伴大體癌栓(PVTT侵犯門靜脈主干或一級分支)、鏡下癌栓和無癌栓三組患者的術(shù)后復發(fā)率和生存率,結(jié)果提示三組的腫瘤復發(fā)率及生存率差異均有統(tǒng)計學意義肝癌伴大體PVTT者,生存時間縮短。我們比較了肝癌伴大體PVTT者術(shù)中作癌栓完整切除、吸除和保守治療等不同處理后,肝癌復發(fā)和患者生存情況,顯示不同術(shù)中處理組5年復發(fā)率和生存率無顯著性差異,但完整切除組的3年復發(fā)率及生存率均顯著優(yōu)于吸除組(P<0.05)。而保守治療組患者均于1年內(nèi)出現(xiàn)肝內(nèi)復發(fā),3年生存率為0。我們的研究結(jié)果表明,在肝切除術(shù)的同時作癌栓的術(shù)中處理能一定程度地改善預后。完整切除癌栓的療效雖較吸除癌栓為好,但臨床實施時前一措施往往受到PVTT侵犯程度、肝硬化合并程度等因素的限制,后一措施實際應(yīng)用為多。此類患者術(shù)后應(yīng)加強抗復發(fā)措施,其中TACE有一定作用。
肝癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移是目前肝癌研究領(lǐng)域內(nèi)的主要課題之一,我們針對肝癌復發(fā)可能存在的三個環(huán)節(jié),即肝內(nèi)局部,門靜脈,體循環(huán)內(nèi)癌的侵襲,觀察了相應(yīng)治療的預防復發(fā)作用,表明術(shù)后TACE、口服卡培他濱、免疫治療和癌栓的積極處理,對具有特定的腫瘤病理學特性和肝功能代償狀況的肝癌個體可起到抑制復發(fā),延長生存時間的作用。但是建立更為完整、準確的抗復發(fā)綜合治療措施尚需要更大量的工作。
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