一年一度的全球肝病領(lǐng)域大規(guī)模盛會(huì)——美國(guó)肝臟疾病研究學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD），今年10月31日~11月4日于美國(guó)舊金山市舉行。在緊張的5天會(huì)期中，來(lái)自世界55個(gè)國(guó)家和地區(qū)的8000多知名專家共同分享了肝病領(lǐng)域前沿研究、治療建議和治療新趨勢(shì)。
本次會(huì)議仍聚焦在肝病領(lǐng)域基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐的最新進(jìn)展，公布最新臨床試驗(yàn)結(jié)果，關(guān)注如何將研究成果應(yīng)用于臨床實(shí)踐。會(huì)議開(kāi)設(shè)了大會(huì)報(bào)告、壁報(bào)交流與討論、學(xué)術(shù)研討會(huì)、新聞發(fā)布會(huì)、繼續(xù)教育課程等交流平臺(tái)。
本屆年會(huì)中繼續(xù)教育課程的主題是“肝病學(xué)面臨的挑戰(zhàn)”，課程內(nèi)容包括：內(nèi)鏡技術(shù)在肝病領(lǐng)域的應(yīng)用、相關(guān)肝膽疾病與肝移植、門脈高壓并發(fā)癥的處理、丙型肝炎和乙型肝炎的治療進(jìn)展、內(nèi)鏡技術(shù)在肝病科的應(yīng)用、門脈高壓并發(fā)癥的處理等。
針對(duì)乙肝的抗病毒治療是目前國(guó)內(nèi)醫(yī)生、患者及其家屬普遍關(guān)注的問(wèn)題,故本文僅對(duì)乙肝的臨床治療、基礎(chǔ)研究新進(jìn)展和部分繼續(xù)教育內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。
雙達(dá)標(biāo)作為抗病毒治療目標(biāo)已得到廣泛認(rèn)可
乙肝的抗病毒治療是近年來(lái)備受關(guān)注的主題，此次會(huì)議也不例外。講者們重溫了幾個(gè)國(guó)際肝病學(xué)會(huì)機(jī)構(gòu)，如AASLD、歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）、亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）的指南，反復(fù)強(qiáng)調(diào)了在抗病毒治療過(guò)程中需要規(guī)范治療、需要定時(shí)監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展和強(qiáng)調(diào)停藥的時(shí)機(jī)。講者們幾乎都認(rèn)可慢性乙型肝炎治療的首要短期目標(biāo)是“雙達(dá)標(biāo)”，即HBV DNA抑制與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。他們還強(qiáng)調(diào)了雙達(dá)標(biāo)的重要：抑制HBV DNA可顯著改善患者疾病進(jìn)程，HBV DNA水平與肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)；而對(duì)于HBeAg陽(yáng)性（＋）患者，HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換尤為重要。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的過(guò)程是免疫清除過(guò)程和疾病緩解的標(biāo)志，同時(shí)也預(yù)示著肝癌和肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低。因此，對(duì)抗病毒藥物的選擇應(yīng)盡可能的選擇具有強(qiáng)病毒抑制兼HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換比例高的藥物。
妊娠期婦女應(yīng)選擇妊娠B級(jí)藥物
此次大會(huì)較以往的會(huì)議更加關(guān)注特殊人群的抗病毒治療，特別是妊娠期婦女的抗病毒治療。妊娠期抗病毒治療一直是臨床上的一大難題。干擾素的抗病毒療程有限，但其治療一年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低于30%。而核苷（酸）類似物需要長(zhǎng)期治療，除替比夫定有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率外，其他核苷（酸）類似物治療一年僅有約20%HBeAg陽(yáng)性患者可實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。這就意味著大部分接受抗病毒治療的育齡女性需要接受較長(zhǎng)時(shí)間的治療才能達(dá)標(biāo)，這也就有可能出現(xiàn)她們?cè)谥委熎陂g發(fā)生妊娠的現(xiàn)象。另一方面，如果孕婦體內(nèi)乙肝病毒復(fù)制量較高，不進(jìn)行有效的抗病毒治療的話，仍存在母嬰傳播的危險(xiǎn)，甚至在妊娠期間危及孕婦生命。因此，此次大會(huì)的繼續(xù)教育課程特別對(duì)妊娠期婦女的抗病毒治療進(jìn)行了討論。由此也反應(yīng)了妊娠期抗病毒治療是仍需迫切解決的問(wèn)題。
在今年公布的最新2008年版的《亞太肝臟病學(xué)會(huì)（APASL）慢性乙型肝炎管理指南》中指出：對(duì)于妊娠婦女抗病毒治療應(yīng)該應(yīng)用妊娠B級(jí)藥物。在中國(guó)上市的所有核苷（酸）類似物中，替比夫定是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)的妊娠B級(jí)藥物 ，其他核（酸）類似物均為C級(jí)。(A級(jí)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有損害。B級(jí)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胚胎沒(méi)有危害，但臨床研究未能證實(shí)或無(wú)臨床驗(yàn)證資料。C級(jí)：僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胚胎有致畸或殺胚胎作用，但人類缺乏研究資料證實(shí))。因此, 對(duì)婦女妊娠期進(jìn)行抗病毒治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)和利益評(píng)估, 只有在利益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可在妊娠期間進(jìn)行抗病毒治療。
國(guó)際研究進(jìn)展帶來(lái)新的啟示
乙肝是國(guó)際化的疾病，但迄今為止，任何藥物或治療方法都難以使所有患者經(jīng)長(zhǎng)期抗病毒治療達(dá)到并保持理想的治療效果。研究和開(kāi)發(fā)新的藥物和治療方法無(wú)疑是提高慢性乙型肝炎治療療效的重要手段。研究者們也在這個(gè)領(lǐng)域前赴后繼地進(jìn)行各種研究。在此次會(huì)議上就有許多有意義的研究成果。
韓國(guó)Dong Jin Suh教授在韓國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、頭對(duì)頭比較替比夫定與恩替卡韋早期HBV-DNA抑制程度及病毒動(dòng)力學(xué)特征的“2407研究”。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)12周治療，替比夫定和恩替卡韋兩組患者HBV-DNA下降水平相似， 兩組患者的病毒清除率、受感染細(xì)胞的消亡率與阻滯病毒產(chǎn)生的效率相似。兩組患者游離病毒半衰期和感染細(xì)胞半衰期亦相似。 “2407研究”這一頭對(duì)頭替比夫定和恩替卡韋的對(duì)比研究證明了替比夫定與恩替卡韋在治療慢性乙型肝炎患者早期抑制HBV復(fù)制能力基本相當(dāng)，都具有強(qiáng)效抑制乙肝病毒復(fù)制的能力。
此次大會(huì)編號(hào)為“945”的壁報(bào)公布了中國(guó)寧琴教授的最新研究—替比夫定在小鼠肝炎病毒誘導(dǎo)的病毒性肝炎模型中保護(hù)Th1細(xì)胞因子而抑制Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生。 結(jié)果顯示，在體外試驗(yàn)中，替比夫定對(duì)MHV-3（小鼠肝炎病毒）病毒復(fù)制沒(méi)有影響；替比夫定使TNF-α、 IL-12 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加。在體內(nèi)試驗(yàn)中，替比夫定可刺激細(xì)胞因子IFN-γ的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞因子IL-4的產(chǎn)生，同時(shí)明顯改善肝組織纖維化，并提高小鼠的存活率。此試驗(yàn)顯示替比夫定對(duì)非乙肝病毒沒(méi)有直接抑制作用，這與替比夫定臨床前研究一致；替比夫定獨(dú)立于抗病毒之外的提高Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生而抑制Th2細(xì)胞因子，提示替比夫定具有免疫調(diào)節(jié)作用。
藥物臨床研究尋獲達(dá)到“雙達(dá)標(biāo)”途徑
替諾福韋是最近在歐盟批準(zhǔn)的用于治療成人代償性慢性乙型肝炎的新型核苷（酸）類似物，目前尚未在中國(guó)上市。在此次大會(huì)上，關(guān)于替諾福韋治療慢性乙型肝炎的兩個(gè)研究的最新96周研究結(jié)果引起了廣泛的關(guān)注。這兩個(gè)研究是應(yīng)用TDF與ADV針對(duì)HBeAg陽(yáng)性（103研究）和HBeAg陰性（102研究）初治代償性慢性乙型肝炎的Ⅲ期對(duì)照臨床注冊(cè)試驗(yàn)。“103研究”結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)96周治療，HBeA陽(yáng)性患者在96周有6%的患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，84%患者可達(dá)到HBV-DNA的PCR檢測(cè)陰性；27%的替諾福韋組患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，22%在48周由阿德福韋轉(zhuǎn)換成替諾福韋的患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；有2例患者證實(shí)肌酐升高，1例患者需要改變劑量。“102研究”中HBeAg陰性患者在96周89%患者可達(dá)到HBV-DNA的PCR檢測(cè)陰性；共有7%的患者中斷治療。
綜上所述，雙達(dá)標(biāo)——HBV-DNA抑制和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，成為抗病毒治療目標(biāo)已得到廣泛認(rèn)可，所以對(duì)抗病毒藥物的選擇應(yīng)盡可能的選擇能同時(shí)提供強(qiáng)病毒抑制和高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的藥物；妊娠期婦女的抗病毒治療應(yīng)選擇妊娠B級(jí)藥物。
新的臨床研究結(jié)果和數(shù)據(jù)給我們帶來(lái)了新的啟示：替比夫定與恩替卡韋頭對(duì)頭研究結(jié)果報(bào)告顯示兩藥物具有同等強(qiáng)效的病毒抑制作用；替比夫定具有免疫上調(diào)作用—替比夫定在小鼠肝炎病毒誘導(dǎo)的病毒性肝炎模型中保護(hù)Th1細(xì)胞因子而抑制Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生；替諾福韋2年研究數(shù)據(jù)顯示替諾福韋具有強(qiáng)效抑制病毒作用。
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