回望2008年，在國(guó)內(nèi)和國(guó)際的消化及肝病會(huì)議上，我國(guó)許多青年醫(yī)師以自信的姿態(tài)參與著，并引人注目。因?yàn)樗麄兯季S活躍、敢于表達(dá)，因?yàn)樗麄兎叛蹖W(xué)科前沿、貫通科研與臨床，他們拋開顧慮而提出獨(dú)到見解，他們以流利的英語對(duì)話頂級(jí)專家，他們發(fā)表高質(zhì)量論文引發(fā)國(guó)際討論……
解放軍第302醫(yī)院的王福生教授是近年來活躍在國(guó)內(nèi)外肝病研究領(lǐng)域的青年領(lǐng)軍人物，他的諸多研究成果均與臨床實(shí)踐密切相關(guān)。在本期《青年醫(yī)師論壇》中，我們向您介紹他在慢性乙肝方面的研究所得。
解放軍傳染病研究所所長(zhǎng)、研究員，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授、博士生導(dǎo)師，解放軍第302醫(yī)院生物治療研究中心主任，全軍艾滋病和病毒性肝炎防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。國(guó)家973肝炎項(xiàng)目首席科學(xué)家，國(guó)家杰出青年基金獲得者，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)感染免疫分會(huì)主任委員。
研究方向?yàn)楦尾『桶滩∨R床免疫發(fā)病機(jī)制和免疫治療。曾獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，省部級(jí)醫(yī)療及科技成果二等獎(jiǎng)4項(xiàng)。以第一或通訊作者在《胃腸病學(xué)》（Gastroenterology）、《肝臟病學(xué)》（Hepatology）、《血液》（Blood）、《免疫學(xué)雜志》（J Immunol）、《肝臟病學(xué)雜志》（J Hepatol）、《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）等發(fā)表論文近50篇（影響因子約260分）。
對(duì)話
論壇報(bào)：醫(yī)生在畢業(yè)后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)都工作繁忙，沒有知名度，清貧，堅(jiān)守這份職業(yè)的信念是什么？
王福生：必須做一名合格醫(yī)生（基本目標(biāo)），努力做一名優(yōu)秀醫(yī)生（追求目標(biāo)）。始終堅(jiān)守“敦品勵(lì)志、勤奮成才”的信念。
論壇報(bào)：如何應(yīng)對(duì)工作壓力？
王福生：自己從未感受過壓力大，只是在感到累時(shí)，或效率很低時(shí)，停下工作看點(diǎn)哲學(xué)書籍，或與家人、朋友一起談?wù)勑摹?/p>
論壇報(bào)：何為醫(yī)生必備的技能？
王福生：一是良好的職業(yè)道德，有責(zé)任心、同情心和上進(jìn)心；二是良好的醫(yī)學(xué)知識(shí)和診療技能；三是較強(qiáng)的協(xié)調(diào)管理能力。
論壇報(bào)：您最喜歡的一本書是什么？
王福生：《菜根譚》，這本書在人生、治學(xué)、處世等許多方面富有哲理見解。
三大因素影響疾病進(jìn)展和抗病毒療效
在CHB患者體內(nèi)，HBV、人體免疫系統(tǒng)和肝臟是與疾病進(jìn)展有關(guān)的三駕馬車，也是影響臨床預(yù)后和抗病毒療效的三大因素。機(jī)體抗HBV免疫應(yīng)答不僅能清除病毒，還可能參與乙肝發(fā)病，是決定乙肝轉(zhuǎn)歸和療效的最重要因素。
臨床上，急性自愈性乙肝和約1%～2%的CHB患者可自發(fā)清除HBV。這些患者免疫系統(tǒng)可被HBV有效激活，特別是天然免疫和特異性免疫可作出協(xié)調(diào)一致的應(yīng)答，最終有效清除病毒，并建立長(zhǎng)期的保護(hù)性免疫。
宿主抗HBV免疫功能低下是HBV持續(xù)復(fù)制和CHB發(fā)病的重要原因。大多數(shù)CHB患者表現(xiàn)為持續(xù)性HBV復(fù)制，伴隨病毒特異性CD8T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）功能損害，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增多，免疫抑制性途徑異?；钴S等。患者肝組織還有大量非特異性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致肝組織炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞壞死，甚至發(fā)生肝纖維化，驅(qū)動(dòng)CHB向肝硬化、肝癌進(jìn)展。
免疫應(yīng)答與抗病毒治療療效
理想的抗病毒治療，其過程會(huì)經(jīng)歷三個(gè)階段的重要變化：①病毒載量降低到檢測(cè)水平之下，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）恢復(fù)至正常水平；②發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；③發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。臨床定義的完全應(yīng)答至少表現(xiàn)為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換則是抗病毒治療的最高目標(biāo)。
一般認(rèn)為第一階段變化主要通過抗病毒藥物實(shí)現(xiàn)，而第二、第三階段變化，除了抗病毒藥物繼續(xù)抑制病毒復(fù)制外，機(jī)體免疫應(yīng)答承擔(dān)了進(jìn)一步清除病毒抗原和共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的重任。{page}
干擾素具有直接抑制病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，其中免疫調(diào)節(jié)所獲得的病毒持久控制是干擾素療效維持的關(guān)鍵因素，這與干擾素治療后長(zhǎng)期應(yīng)答率和HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率優(yōu)于核苷類似物有關(guān)。這提示，提高機(jī)體免疫應(yīng)答能力可增強(qiáng)抗病毒治療療效，從而獲得持續(xù)性應(yīng)答。
綜合治療的“爬坡”假說
根據(jù)目前的研究結(jié)果和臨床觀察到的現(xiàn)象，CHB抗病毒治療須跨越三座“大山”才有可能使患者恢復(fù)健康。
這三座“大山”是：（1）病毒持續(xù)存在（病毒持續(xù)復(fù)制，存在大量病毒抗原和cccDNA），（2）肝臟病理學(xué)異常（肝臟炎癥、壞死、纖維化等），（3）機(jī)體抗HBV免疫應(yīng)答低下（機(jī)體固有和特異性免疫損傷及肝臟免疫耐受增強(qiáng)，圖1a）。
基于上述原理，我們提出了CHB治療的“爬坡假說”，即應(yīng)首先進(jìn)行最基本的抗病毒治療，有效抑制HBV DNA復(fù)制和抗原合成，為機(jī)體免疫功能的恢復(fù) “減壓”，同時(shí)進(jìn)行保護(hù)肝臟治療，阻斷肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)程（圖1b）。
僅抑制病毒復(fù)制似乎仍無法恢復(fù)受損的免疫系統(tǒng)，須借助外力進(jìn)一步提高機(jī)體抗病毒免疫功能，即在抗病毒和保肝治療基礎(chǔ)上聯(lián)合有效的免疫調(diào)節(jié)治療，幫助患者發(fā)生HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，充分恢復(fù)患者抗病毒免疫應(yīng)答，最終達(dá)到持久清除病毒、恢復(fù)機(jī)體保護(hù)性免疫的目的。
a. 與健康人（高高在上者）相比，CHB患者（坐在輪椅上）存在病毒持續(xù)復(fù)制、肝臟病理學(xué)異常和機(jī)體抗HBV免疫應(yīng)答水平低下三種改變，這是影響CHB患者康復(fù)的“三大難題”。
b. 臨床上的有效治療是將“三座大山”推倒，使之改變?yōu)?ldquo;斜坡”，為患者建立一種“無障礙”上升通道。但抗病毒療效通常只表現(xiàn)為病毒復(fù)制完全被抑制，肝功能恢復(fù)正常，甚至出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，很難出現(xiàn)血清HBsAg轉(zhuǎn)換，主要原因可能是療程不足及患者免疫功能低下?；颊吆徒】等酥g仍存在一個(gè)“鴻溝”。
c. 足夠的抗病毒治療聯(lián)合輔助免疫調(diào)節(jié)治療可能有助于跨越這道“鴻溝”，部分患者表現(xiàn)為血清HBsAg轉(zhuǎn)換，預(yù)示著這部分患者達(dá)到了“康復(fù)”。
免疫調(diào)節(jié)治療是臨床痊愈的新希望
目前正在進(jìn)行研究的CHB免疫治療技術(shù)包括細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK細(xì)胞）、HBV抗原激活的DC疫苗、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL）、HBV多肽疫苗及免疫復(fù)合物疫苗等，但大多數(shù)還處于臨床前研究和臨床試驗(yàn)階段。
我們也對(duì)HBV抗原激活的DC疫苗及自體CIK過繼回輸療法進(jìn)行了深入的臨床研究，發(fā)現(xiàn)這些方法聯(lián)合抗病毒治療有可能提高療效。
須指出的是，這些治療方案的臨床療效需要大規(guī)模臨床研究確認(rèn)，特別是需要對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療的時(shí)機(jī)、療程及如何與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用才能產(chǎn)生最佳效能等問題進(jìn)行深入研究。
最近，基于CHB患者HBV特異性CTL細(xì)胞功能損害特點(diǎn)研發(fā)的T細(xì)胞受體（TCR）導(dǎo)向的T細(xì)胞治療和TCR樣抗體治療，可能會(huì)成為治療CHB新的干預(yù)手段。
(責(zé)任編輯：HX)
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