走進妊娠期急性脂肪肝世界

　　妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of preg-nancy, AFLP）， 起病急驟， 病情兇險， 是妊娠晚期特有的致命性少見疾病，是造成妊娠期急性肝功能衰竭的原因之一。既往文獻報道母兒死亡率分別為75%和85%，但如能做到早期診斷、早期治療、及時終止妊娠，可明顯降低母親死亡率，現(xiàn)對我院收治的12例妊娠期急性脂肪肝患者的臨床資料進行回顧性分析。

　　1臨床資料1.1病例選擇：本組患者為我院2005.01一2009.01收治的符合AFLP診斷標準的患者12例，年齡21~ 36歲，平均25.5歲。孕周34+2周~41+3周，平均36+2周。12例均為初產(chǎn)婦，。12例患者在本次妊娠前及妊娠過程中均無嚴重的內(nèi)外科疾病或產(chǎn)科疾病，沒有肝毒性藥物使用史。

　　1.2診斷標準見文獻（1），本資料患者因病情較重、凝血酶原時間延長、血小板減少以及患者不愿意而未行肝穿組織活檢外，均符合其他各項診斷標準。

　　1.3臨床表現(xiàn)：本組患者均在妊娠晚期發(fā)病，均出現(xiàn)不適乏力，漸進性黃疽，隨病情加重，10例出現(xiàn)惡心、嘔吐，8例明顯上腹不適，6例出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病癥狀，5例表現(xiàn)為持續(xù)性煩渴，3例產(chǎn)后出現(xiàn)頑固性腹水，4例腎功能衰竭（包括少尿、無尿、尿素氮和肌酐升高）。6例發(fā)生產(chǎn)后出血，2例產(chǎn)后主要表現(xiàn)為黃疽繼續(xù)加重，頭疼，意識不清，煩躁不安嗜睡或昏迷。

　　1.4輔助檢查：所有患者檢查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標記物均陰性。入院時病人均出現(xiàn)了不同程度的多臟器功能損害，包括肝、腎功能損害、凝血功能障礙及水、電解質(zhì)平衡紊亂，特征性檢查結(jié)果為：白細胞異常升高，平均為24×109/L,血小板明顯下降，平均為97.5×109/L、凝血酶原時間延長。12例患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）均增高，平均為105 U/L,血膽紅素增高65~350μmol/L,以直接膽紅素增高為主， 12例均有低蛋白血癥，白蛋白15~28 g/L, 5例出現(xiàn)低血糖， 2例尿膽紅素陽性。12例患者均行肝臟B超檢查，顯示肝臟高密度彌散光點，強弱不一，脂肪浸潤表現(xiàn)。

　　1.5分娩及搶救經(jīng)過：患者入院后即行全身查體及產(chǎn)科檢查，輔助檢查包括產(chǎn)科及腹部超聲、心電圖、胎兒監(jiān)護、血尿常規(guī)、肝腎功、肝炎血清學(xué)指標、血生化、凝血功能檢查等，并請相關(guān)科室會診。2例患者來院時已進入產(chǎn)程，產(chǎn)程進展均順利， 經(jīng)陰道分娩，總產(chǎn)程4.1 h。新生兒平均體重2 700 g, Apgar評分≤7分1例，羊水Ⅱ度混濁2例，產(chǎn)時平均出血量450 ml。1例于外院剖宮產(chǎn)一男活嬰后轉(zhuǎn)入我院時已多器官功能衰竭， 并有頑固性腹水，經(jīng)人工肝治療，病情好轉(zhuǎn)，住院14天自動出院。其余9例患者及時輸注新鮮血漿400ml，冷沉淀6一10單位，改善凝血功能及DIC，同時盡快終止妊娠。9例患者在確診后2一12小時內(nèi)均行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)中根據(jù)出血量補充冷沉淀及濃縮紅細胞，6例發(fā)生產(chǎn)后出血，出血約600~2000ml，1例因出血經(jīng)保守治療無效行子宮次全切術(shù)。術(shù)后3例轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療，1例給予氣管插管呼吸機輔助呼吸，術(shù)后根據(jù)凝血狀態(tài)補充冷沉淀，同時觀察陰道流血、監(jiān)測貧血情況及凝血功能，直至其穩(wěn)定。所有患者均進行保肝治療：①給予還原型谷光甘肽（阿托莫蘭）及維生素E等抗氧化劑減輕肝臟脂肪沉積所造成的脂質(zhì)過氧化性損害，防止肝臟纖維化形成，②護肝去脂藥肝得健等，③保肝降酶藥包括多烯磷脂酞膽堿（易善復(fù)）及甘草酸二按（甘利欣）等；同時給予白蛋白、必需的支鏈氨基酸、不飽和脂肪酸、谷氨酞胺、電解質(zhì)、高糖及胰島素、補充維生素等腸外營養(yǎng)支持，給予胃腸道保護劑；同時患者處于消耗狀態(tài)，免疫力低下，給予廣譜抗生素如三代頭抱（羅氏芬等）防止感染。4例患者出現(xiàn)腎功能障礙，嚴格控制患者出入量，對少尿或無尿患者給予利尿劑，減輕水儲留及心負荷量，糾正水電解質(zhì)紊亂及酸中毒，行血液透析及血漿置換治療，通過血液凈化治療，患者黃疸減退，水腫消失，腹痛、惡心等癥狀緩解， 肝功能在4一5天后逐漸好轉(zhuǎn)。血液凈化治療后患者血轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、凝血功能、血白細胞、血小板、血糖、血肌酐等均有所恢復(fù)，血清白蛋白上升， 復(fù)查B超：肝臟體積趨于恢復(fù)，肝實質(zhì)回聲好轉(zhuǎn)。此外，在血液凈化治療中有2例患者創(chuàng)口滲血情況，即予切口滲血點縫合及壓迫止血，并予補充新鮮血漿、碳酸氫鈉，患者上述癥狀緩解。臨床觀察20-30天， 11例患者全部治愈。存活新生兒11例，其中4例Apgar評分10分， 4例9分，2例輕度窒息，1例重度窒息。。1例出生時Apgar評分3分搶救無效新生兒死亡。，2討論：

　　2.1妊娠期急性脂肪肝病因：AFLP是發(fā)生在妊娠晚期的一種嚴重并發(fā)癥，國外報道妊娠急性脂肪肝發(fā)病率為1/0.7萬至1/1.6萬（2），國內(nèi)則為1/1.3萬至1/100萬[2] （1）。，其病因尚未完全明確， 可能是妊娠對脂肪酸β-氧化作用的影響與雌激素類物質(zhì)有關(guān)，脂肪酸β-氧化的損害可引起微血管功能和代謝紊亂，使三酰甘油在肝細胞內(nèi)及其他臟器內(nèi)迅速堆積。也可能與感染、中毒、藥物、養(yǎng)營不均衡、妊娠應(yīng)激等多種因素對線粒體脂肪酸氧化的作用造成肝內(nèi)脂肪增多有關(guān)（3）。

　　2.2提高對本病的認識，早診斷是搶救母兒生命的關(guān)鍵本病是妊娠晚期特有的致命性少見疾病， 醫(yī)者應(yīng)提高醫(yī)學(xué)理論水平，掌握和熟練運用各種治療方法，豐富自己的臨床經(jīng)驗，同時，也應(yīng)該注意拓寬思路，培養(yǎng)良好的思維方式，不斷更新知識，提高技術(shù)水平，為了使本病能獲得及早診治，必須在思想上保持高度警惕。凡出現(xiàn)以下情況時則要考慮早期妊娠急性脂肪肝的可能：①孕晚期出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、上腹部不適等消化道癥狀，繼之出現(xiàn)黃疸并進行性加深尤其再出現(xiàn)意識障礙、膽酶分離現(xiàn)象、低血糖及尿量減少時，應(yīng)高度懷疑本病，以盡早得到治療。②妊娠高血壓綜合征患者伴有低血糖、低纖維蛋白原、PT時間延長者。本組有2例。③出現(xiàn)不明原因的凝血功能障礙，皮膚粘膜出血點、牙齦出血而治療無效者，本組有2例，胎盤早剝1例。④出現(xiàn)肝功能損害，本組10例患者出現(xiàn)不同程度的肝功能損害。AFLP患者入院時多處于病重或病危階段，雖然診斷主要依靠經(jīng)皮肝臟穿刺活檢確診，但標本必須用冰凍油紅進行脂肪染色才可分辨肝內(nèi)脂肪。肝臟成彌漫性脂肪變性，組織學(xué)表現(xiàn)為微血管脂肪堆積和浸潤，以小葉中央更為明顯，肝小葉結(jié)構(gòu)仍可見，可有多形的肝細胞和小葉混亂，但壞死及炎癥并不多見，中央和中間帶小葉肝細胞水腫蒼白，細胞漿內(nèi)有大量蜂窩狀或泡沫狀脂肪小滴，細胞核外形正常且仍位于中央，匯管區(qū)無炎癥細胞浸潤或僅有少量淋巴細胞和漿細胞。雖然肝穿在診斷AFLP是非常重要的依據(jù)，但AFLP常有凝血障礙、血小板減少、腹水等并發(fā)癥，故行肝穿常很危險。因此，目前認為對AFLP警惕及認識的提高，根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合實驗室檢查不一定必須肝穿也可以作出臨床診斷及鑒別診斷。另外，AFLP最初的表現(xiàn)沒有特異性，診斷比較困難，病人的病史、臨床特點以及生化異常與病毒性肝炎、子癰前期、HELLP綜合癥等疾病表現(xiàn)及其相似。排除其它原因是最好的診斷方法。最常見晚期妊娠多器官損害的疾病是子癰前期，雖然病人可能同時有AFLP，但是只患有子痛前期的病人一般不會出現(xiàn)黃疽和低血糖，其發(fā)病要幾天或幾周的時間，而AFLP發(fā)病迅速，此外，病人很少有嚴重的凝血功能障礙。還需要排除HELLP綜合癥，病人通常有血小板減少（<100x109/L），外周血涂片可見棘細胞、裂細胞、球細胞及頭盔型紅細胞，LDH迅速升高，黃疽少見，凝血功能一般正常或輕度異常，血糖水平正常?；疾《拘愿窝椎脑袐D，血漿轉(zhuǎn)氨酶水平一般在100OU/L以上，病毒血清學(xué)檢測陽性。ICP的病人會出現(xiàn)黃疽，但會有劇烈的瘤癢和ALP和膽酸升高，沒有腹痛、惡心、嘔吐、肝衰竭或DIC。

　　2.3及時終止妊娠可以改善母兒預(yù)后：AFLP一旦確診或被高度懷疑時，無論病情輕重、病程早晚、均應(yīng)盡快終止妊娠。有學(xué)者認為， AFLP為妊娠特發(fā)性肝病，因在妊娠終止和適當?shù)闹委熀?，生化和病理學(xué)方面的變化可以恢復(fù)，所以稱之為可逆性圍生期肝衰（reversible peripartum liver failure）（4）。國外Reyes等（5）曾報道， AFLP發(fā)病至分娩在1周內(nèi)患者100%能存活，而2周以上者1/3為疾病晚期， 30%在分娩當天或次日即死亡；國內(nèi)有學(xué)者報道死亡病例發(fā)病至分娩平均時間為14d,存活孕婦發(fā)病至分娩平均時間為8.5d（6））；本資料患者一經(jīng)確診或被高度懷疑時，均在24h內(nèi)終止妊娠，孕產(chǎn)婦預(yù)后良好。所以，及時終止妊娠被認為是治療AFLP的關(guān)鍵措施，因為： （1）至今尚無產(chǎn)前得以康復(fù)的病例，而近年采用立即分娩的措施已使母胎存活率明顯增高。（2）本病可突然迅速惡化并危及母胎生命。（3）大多數(shù)患者肝功能在產(chǎn)后迅速改善。（4）本病發(fā)生于近足月，分娩對胎兒影響不大。至于選擇何種方式終止妊娠，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一結(jié)論。如果短期內(nèi)不能經(jīng)陰道分娩，首選剖宮產(chǎn)終止妊娠，最大限度地縮短產(chǎn)程，有利于及時終止病情的發(fā)展。此外，對于有凝血功能異常者手術(shù)前輸冰凍血漿、新鮮血液、血小板，可以減少術(shù)中出血；同時，當患者存在凝血功能障礙時，剖宮產(chǎn)有一定的危險，有人主張此時行皮膚縱切術(shù)更有利于止血。由于AFLP產(chǎn)后出血率極高，故終止妊娠同時應(yīng)考慮行子宮切除術(shù)或子宮動脈栓塞術(shù)。自然分娩及引產(chǎn)會加重病情，有弊無利，而剖宮產(chǎn)能改善母兒預(yù)后，因此，我們建議如果短期內(nèi)不能經(jīng)陰道分娩者，首選剖宮產(chǎn)終止妊娠。

　　2.4綜合治療的同時及時行血液透析或血漿置換和人工肝治療。

　　因AFLP可引起多臟器功能衰竭，一旦初步診斷本病，應(yīng)立即組織包括產(chǎn)科、肝病、腎內(nèi)科、血液各科醫(yī)師共同協(xié)作搶救，在積極終止妊娠的同時積極的綜合治療也至關(guān)重要。其中包括： （1）早期加強支持治療，給予低脂、低蛋白、高碳水化合物飲食，保證足夠熱量，糾正低血糖，保肝治療；晚期患者如不能進食可給予靜脈營養(yǎng)、胃腸道營養(yǎng)。（2）由于患者常常合并DIC及產(chǎn)后出血致休克，因此，應(yīng)盡快恢復(fù)有效血容量，改善微循環(huán)，糾正低蛋白血癥，給予成分輸血如大量冰凍血漿、紅細胞、血小板、新鮮血等。 （4）預(yù)防感染：選用對肝腎功能影響小的廣譜抗生素。（5）注意糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。（6）保肝、退黃、降酶等治療措施應(yīng)盡早開始，避免過早停藥而導(dǎo)致病情反跳，并嚴密監(jiān)測血糖、凝血功能等。（3）腎功能衰竭和利尿無效時應(yīng)及時行血漿置換配以血液透析可清除血液內(nèi)毒素，補充凝血因子，減少血小板聚集，對少尿、無尿、氮質(zhì)血癥、高血鉀。肝功能衰竭時可以進行人工肝治療。

　　分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular adsorbent recycling system，MARS）治療：MARS也稱為“人工肝”，是利用人白蛋白作為分子吸附劑并通過吸附透析再循環(huán)進行的高通量透析系統(tǒng)，可以選擇性的清除蛋白結(jié)合終末代謝產(chǎn)物，MARS采用獨特的仿生膜，并以白蛋白作為透析液，具備了類似生理肝細胞的解毒機制，使肝功能得到一定程度的保護，為機體創(chuàng)造一個平穩(wěn)的內(nèi)環(huán)境，為肝細胞再生贏得時間，為心、腎功能恢復(fù)和凝血因子再生創(chuàng)造條件。我們在進行積極綜合治療的基礎(chǔ)上，通過應(yīng)用分子吸附循環(huán)系統(tǒng)（MARS）及血漿置換等人工肝支持系統(tǒng)進行治療，最終獲得較好療效。本資料12例患者中有8例在早期共接受6-9次血漿置換治療，治療后病情明顯改善，預(yù)后良好。人工肝支持系統(tǒng)有效的降低了孕產(chǎn)婦的死亡率，且較肝移植切實可行，值得在臨床上推廣應(yīng)用。