治療紅斑狼瘡的幾種免疫抑制劑

　　一年四季，氣候變化無常，而四季中表現(xiàn)為春溫、夏暑、秋燥、冬寒。紅斑狼瘡患者如何隨著氣候的變化調(diào)整自身的生活起居，對預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)，提高生活質(zhì)量有非常重要的關(guān)系。

　　春季氣候由寒轉(zhuǎn)暖，細菌病毒比較活躍，人們的活動也從室內(nèi)轉(zhuǎn)向室外，互相接觸增多，增加了疾病的互相傳染機會，并且春季乍暖還寒，紅斑狼瘡患者的抗病能力相對較弱，特別容易感冒及感染其他疾病，這些因素可以誘發(fā)紅斑狼瘡發(fā)作或加重。另外春季是出游的季節(jié)，臨床上不少紅斑狼瘡患者經(jīng)治療病情穩(wěn)定，但由于春季踏青勞累而引起復(fù)發(fā)，甚至有的暴發(fā)性發(fā)作而危及生命，因此紅斑狼瘡患者在春季應(yīng)預(yù)防感冒，避免勞累。春季為花開季節(jié)，空氣中可散發(fā)大量各種花粉，可引起紅斑狼瘡患者過敏，應(yīng)加以預(yù)防，以免加重病情。

　　夏季天氣炎熱，陽光強烈，直射地面，紅斑狼瘡患者不能受陽光照射，此時應(yīng)避開陽光，如必須室外活動，則應(yīng)備好遮陽物品，如防紫外線傘及遮陽帽，穿長袖衫、長裙等。暑夏天氣悶熱，不得貪涼飲冷，引起內(nèi)環(huán)境紊亂，而誘發(fā)加重病情。必要時可選用防日光藥物，如3%的奎寧軟膏、復(fù)方二氨化鈦軟膏、15%的對氨安息香軟膏等外用。

　　秋季，秋高氣爽，云量較少，又由于地球公轉(zhuǎn)及自轉(zhuǎn)的因素，長波紫外線射向地面較多，這種紫外線直射皮膚，則引起皮膚損傷加重，出現(xiàn)皮膚紅斑。另外秋季氣候干燥，容易出現(xiàn)呼吸道損傷，伴有狼瘡性肺損害及口腔潰瘍的患者應(yīng)注意預(yù)防復(fù)發(fā)。

　　冬季，天寒地凍，特別是北方地區(qū)氣溫常在0℃以下，寒冷可以直接刺激皮膚，引起表皮毛細血管痙攣收縮，末梢循環(huán)不良，出現(xiàn)面部、耳廓、指端凍瘡性紅斑，加重雷諾現(xiàn)象，寒冷刺激還可以使整體出現(xiàn)應(yīng)急狀態(tài)，激素需要量增加，而原有的激素維持量則相對不足，也可以使病情加重或復(fù)發(fā)，因此在冬季應(yīng)特別注意防寒。另外在冬季應(yīng)選擇中性護膚品，以免引起皮膚的過敏，或?qū)ζつw的酸堿刺激。

　　紅斑狼瘡病人的心理特點

　　1、多慮恐懼

　　紅斑狼瘡病人當?shù)谝淮伪淮_診，或已經(jīng)懷疑為系統(tǒng)性紅斑狼瘡時，由于其心理應(yīng)激引起的矛盾沖突容易導(dǎo)致焦慮、恐懼、絕望、羞愧、罪惡、束手無策等不愉快情緒，由于這種情緒的影響患者常懼怕系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷，不敢到醫(yī)院檢查確診，或懷疑診斷不正確，到數(shù)家醫(yī)院反復(fù)檢查，反復(fù)詢問醫(yī)務(wù)人員。有的患者故意表現(xiàn)出健康人的神態(tài)，明知有病，又怕別人提及，故做力不從心的工作，在他人面前故意談笑自若，掩飾自己的焦慮與恐懼。同時在這種心態(tài)的支配下，可以出現(xiàn)失眠，食欲不振，肌肉緊張，出汗，搓手頓足，緊握拳頭，面色蒼白，脈搏加快，血壓上升等。這種心態(tài)不僅增加生理和心理上的痛苦，而且影響治療效果。

　　2、自尊疑慮

　　紅斑狼瘡患者多為年輕女性，正處于花樣年華，自尊心強，常怕別人因系統(tǒng)性紅斑狼瘡瞧不起自己，因此有一定社會地位者有意無意透露自己的身份，讓人知道他的重要性，如果得不到別人的重視，自尊心受到挫折，自我價值感喪失，會變得心情沮喪，因此對周圍的事物也特別敏感，對別人的好言相勸有時將信將疑，既要渴望了解紅斑狼瘡的有關(guān)信息，又對聽到的一些解釋抱有懷疑，甚至曲解別人的意思。聽到別人低聲私語，總認為是在議論自己的疾病，常根據(jù)醫(yī)生或護士的細微表現(xiàn)來猜測自己的病情，有疑慮心理的病人既不相信別人，又會向別人詢問許多問題，覺得必須警惕才不會受傷害。

　　3、主觀沖動

　　紅斑狼瘡患者的主觀感覺異常，對周圍環(huán)境特別敏感，過分注意自己，整日里訴說那里不好，這里痛，那里麻，會聽到自己的心跳、呼吸和胃腸的叫聲，在安靜時更為嚴重。有時情緒不穩(wěn)，極易激動，容易與病友及醫(yī)務(wù)人員發(fā)生沖突，多有怨言，愛生氣，有時會反復(fù)嘮叨"我為什么會得紅斑狼瘡"，聽到和自己觀點一致的言語，會認為對方同情自己而落淚，聽到相反的意見會認為對方不重視自己而大發(fā)雷霆，變得固執(zhí)敏感。

　　4、害怕孤獨

　　患者對紅斑狼瘡這一病癥了解較少，當知道自己患病后會有各種各樣的害怕心理，害怕死亡，害怕孤獨或與親人分離，怕給別人增加負擔，怕喪失功能或失去自我控制，甚至害怕看病，害怕各種治療對自己不利，擔心別人會遠離自己，怕受到冷落、鄙視，心事重重，敏感多疑，情緒低落或焦慮緊張，有孤獨感，亟盼親人陪伴，總擔心自己病會加重，無法治好。

　　5、悲觀抑郁

　　紅斑狼瘡多為年輕女性，出現(xiàn)面部紅斑或長期服用激素藥物引起體態(tài)變化，出現(xiàn)悲觀情緒，出現(xiàn)言寡行獨，厭惡交往，抑郁苦悶，常常被失望、無援、孤立及凄涼的感情所包圍，對事業(yè)及人生失去信心，對生活缺乏樂趣。

　　6、自卑依賴

　　紅斑狼瘡病人容易產(chǎn)生自卑和依賴心理，患系統(tǒng)性紅斑狼瘡后受到周圍親人和同事的照顧，成為人們關(guān)心幫助的中心，患者自己有意無意地變得軟弱無力，對事物無主見，對自己日常行為和生活管理的自信心不足，被動性增加，事事都要依賴別人，行為變得幼稚。

　　紅斑狼瘡患者的飲食調(diào)配

　　紅斑狼瘡病人的飲食調(diào)配可結(jié)合臨床辨證中虛實寒熱及以上食物的屬性進行，對癥選用，還可根據(jù)現(xiàn)代研究中的人體代謝所需物質(zhì)進行調(diào)配食物，如紅斑狼瘡患者50%以上有明顯的腎臟損害，蛋白質(zhì)常常從尿中大量丟失造成低蛋白血癥、水腫，引起身體的很多病理變化，因此必須及時補充足夠的蛋白質(zhì)。補充的蛋白質(zhì)要以動物性優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)為主，如牛奶、雞蛋、瘦肉等。食物量要適當，瘦肉每天每人不超過100克，雞蛋不超過2個，如果食入量過多，病人不但不能完全吸收，還增加腎臟負擔。腎病尿蛋白陽性患者，最好少食或不食用豆類及豆制品。

　　從臨床看，紅斑狼瘡患者能量代謝發(fā)生障礙，在形成低蛋白血癥的同時，有的還形成高脂血癥，特別是當患者伴有發(fā)熱時，消化功能降低，故宜多吃清淡容易消化的食物，不宜多食富含脂肪的大魚大肉。

　　侵害腎臟的病人，大多伴隨水腫，在單采用激素治療時，又會導(dǎo)致水鈉潴留，因此要限制病人的食鹽攝入量，給予低鹽飲食，以免水腫癥狀加重。

　　激素是治療紅斑狼瘡的首選藥物，在紅斑狼瘡患者長期使用激素后，使糖代謝功能發(fā)生紊亂，嚴重者可形成糖尿病。所以在長期大量使用激素的患者中，提倡少食高糖食物，限制糖的攝入量，是十分必要的。

　　紅斑狼瘡的病理基礎(chǔ)是全身性血管炎，此時血管的通透性增加，出現(xiàn)內(nèi)臟器官的炎癥表現(xiàn)或出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，因此要多吃含有維生素C的食物。長期服用激素治療的患者，可引起鈣磷代謝紊亂，骨鈣丟失，造成骨質(zhì)疏松，嚴重者可造成骨壞死，因此平時除常規(guī)服用補鈣劑以外，還應(yīng)多吃一些含鈣食物等。

　　科學應(yīng)用免疫抑制劑

　　甲氨蝶呤：MTX最早用于抗腫瘤，現(xiàn)已廣泛用于自身免疫病的治療。

　　作用機制：①輕度減少IgM類風濕因子;②抑制中性粒細胞趨化;③試管內(nèi)抑制T及B細胞的克隆增長;④抑制內(nèi)皮細胞增殖;⑤類風濕關(guān)節(jié)炎患者MTX治療后;滑膜活檢示對膠原酶信息RNA基因表達減低;⑥減少滑液中的白細胞數(shù)、多形核粒細胞百分比及白介素-lb濃度，反映白細胞移行至炎癥滑膜減少;⑦類風濕關(guān)節(jié)炎患者周圍血中單個核細胞經(jīng)小量MTX處理后，與未處理前相比IL-l受體拮抗物及可溶性TNF受體增加，IL-lra/IL-lb比值增加，IL-8產(chǎn)生受抑制;⑧最新的研究報告MTX能增加細胞中釋放的腺苷，而腺苷有多種作用，如抑制中性粒細胞粘附于結(jié)締組織細胞，并減少其產(chǎn)生氧自由基;減少淋巴細胞增殖能力、增加抑制細胞功能;減少巨噬/單核細胞分泌TNF及產(chǎn)生過氧化物;保護內(nèi)皮細胞免遭活化中性粒細胞的破壞;減少炎癥區(qū)中性粒細胞聚集;選擇性減低膠原基因表達。由此可知MTX不只有免疫抑制作用，也有抗炎作用。

　　臨床應(yīng)用：甲氨蝶呤可作為多種風濕性疾病的治療藥物。一般在腎上腺皮質(zhì)激素或其他抗風濕藥效果不佳后加用,也可與激素聯(lián)合使用而減少腎上腺皮質(zhì)激素的用量和副作用。主要用于類風濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、賴特綜合征等的治療。每周使用7.5-15毫克。

　　不良反應(yīng)：①肝臟損害主要表現(xiàn)為肝酶升高，在用藥3個月后發(fā)生率為8%一38%，偶見肝纖維化病例。故慢性肝病病人應(yīng)用本藥時應(yīng)密切隨訪肝功能;②約15%病人出現(xiàn)口腔炎、胃炎、腹瀉等胃腸道反應(yīng);③骨髓抑制：表現(xiàn)為單系統(tǒng)或多系統(tǒng)抑制，紅系巨幼變的可能性較低。

　　柳氮磺胺吡啶：1980年McConkey報道了74例類風濕關(guān)節(jié)炎病人采用SASP治療取得了令人鼓舞的結(jié)果。之后很多臨床觀察均證實了SASP的效果。英國用以治療類風濕關(guān)節(jié)炎很普遍，在美國雖然食品藥物管理局尚未正式予以批準，但MTX與本藥聯(lián)合治療類風濕關(guān)節(jié)炎的研究日益增多。

　　作用機制：SASP的抗風濕作用機制尚不很清楚,可能是通過磺胺吡啶抑制腸道中的某些抗原性物質(zhì)來達到，如它對強直性脊柱炎和類風濕關(guān)節(jié)炎的療效。在服用本藥12周后患者循環(huán)中的活化淋巴細胞下降,IgM及IgGRF因此認為本藥有改變免疫過程的性能。其抗炎作用也可能是通過其水楊酸成分,清除氧自由基,抑制前列腺素滴度水平亦下降。在體外試驗觀察到淋巴細胞對各種刺激原的反應(yīng)在本藥的作用下明顯下降,、白三烯的合成。還有可能與MTX一樣促進細胞中抗炎分子腺苷的積累。

　　臨床應(yīng)用：SASP作為抗風濕藥是目前治療類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎及其他血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的最常用藥物，可用于幼年型慢性關(guān)節(jié)炎。有報道認為它能延緩骨質(zhì)破壞，比氯喹療效更好。

　　不良反應(yīng)：本藥的不良反應(yīng)最初皆由治療潰瘍性結(jié)腸炎觀察獲得。類風濕關(guān)節(jié)炎雖用藥劑量相對小些，但情況相似，副作用一般可分為兩大類。一類是可以預(yù)期的，與劑量有關(guān)的如惡心、頭痛、嘔吐、乏力、溶血性貧血、正鐵血紅蛋白尿的等。另一類為變態(tài)反應(yīng)性、不可預(yù)期的，如皮疹、再生障礙性貧血,自身免疫性溶血等。這些不可預(yù)期的副作用多發(fā)生于用藥后早期。用藥后最初幾周的密切監(jiān)護、追隨檢查很為重要。

　　來氟米特：來氟米特(Leflunomide，)是美國FDA于1998年批準用于類風濕關(guān)節(jié)炎治療的一種新型免疫抑制劑，1999年開始在國內(nèi)應(yīng)用。來氟米特通過抑制二氫乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶以減少嘧啶的形成，致使DNA合成障礙，進而抑制淋巴細胞活化及由此而致的免疫反應(yīng)。該藥主要抑制淋巴細胞的增殖，而對白細胞及血小板的影響較小。來氟米特主要作用于細胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤則在晚G1期起效。因此，二者有協(xié)同治療作用，并已在類風濕關(guān)節(jié)炎的治療中得到證明。

　　國內(nèi)外已對上千例類風濕關(guān)節(jié)炎患者進行了多中心隨機雙盲對照臨床研究，結(jié)果證明，該藥在用藥1年內(nèi)減緩骨侵蝕及關(guān)節(jié)的保護作用優(yōu)于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤。但長期的治療效果尚待進一步的觀察。來氟米特可通過抑制破骨細胞的作用而減少類風濕關(guān)節(jié)炎的骨吸收。臨床研究發(fā)現(xiàn)，一般在應(yīng)用來氟米特后6-12個月可使患者的骨吸收率恢復(fù)至正常。

　　來氟米特的副作用主要有乏力、上腹不適、惡心、頭暈、皮膚搔癢、皮疹、脫發(fā)及可逆性肝酶升高。與環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素A等免疫抑制劑相比，來氟米特的副作用較少。且嚴重不良反應(yīng)少，一般不出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。患者對來氟米特的耐受性低于柳氮磺胺吡啶，與甲氨喋呤相似。

　　最近，有人將來氟米特用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多數(shù)(8/11)患者的臨床癥狀得到改善。但是，本研究病例較少，來氟米特對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療作用尚需進一步臨床試驗的評價。

　　驍悉：驍悉(Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯，嗎替麥考酚酯)是一種新型的免疫抑制劑，其活性成份為次黃嘌呤5'磷酸脫氫酶抑制劑-霉酚酸。后者則是三磷酸鳥苷(GTP)合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴細胞的增殖高度依賴于嘌呤的合成途徑，而其它細胞則可通過替代途徑增殖。因此，霉酚酸酯可選擇性抑制淋巴細胞的增殖。除此之外，驍悉尚可抑制新血管的形成、抗體的產(chǎn)生及淋巴細胞表面糖蛋白分子(如粘附因子)的表達。

　　驍悉對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療效果主要表現(xiàn)在以下3方面：(1)改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的全身表現(xiàn)，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎等;(2)抑制狼瘡性腎炎的進展。臨床研究發(fā)現(xiàn)，驍悉2g/d聯(lián)合強的松可使81%的狼瘡腎炎緩解，與環(huán)磷酰胺2-5mg/kg/d聯(lián)合強的松的效果相仿。然而，閉經(jīng)及白細胞減少等不良反應(yīng)僅見于環(huán)磷酰胺組，而未在驍悉治療組出現(xiàn)。在激素及常規(guī)環(huán)磷酰胺無效的紅斑性狼瘡腎炎的治療中，驍悉聯(lián)合激素的治療效果遠優(yōu)于甲基強的松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊的治療效果。同時SLAM活動指數(shù)明顯下降，并可降低血肌酐水平。一般認為驍悉對控制狼瘡腎炎的效果優(yōu)于環(huán)磷酰胺，且有逆轉(zhuǎn)腎血管病變的作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，驍悉對膜性腎病有效，并有助于減少激素的用量。(3)抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡的T細胞、B細胞增殖及異常免疫反應(yīng)。已經(jīng)證明，驍悉可顯著減少系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎者腎組織內(nèi)淋巴細胞(如CD68)的浸潤、IC沉積，減低ANA、dsDNA抗體、ANCA、SIL-2r、TNFa的滴度，并可使C3及C4水平升高。

　　驍悉對IgA腎病的治療作用優(yōu)于強的松，驍悉治療可使患者的蛋白尿減少、血脂減低及血漿白蛋白升高，其改變程度優(yōu)于強的松治療的患者。

　　臨床觀察發(fā)現(xiàn)，驍悉的不良反應(yīng)主要有惡心、消化不良、感染、白細胞減少及轉(zhuǎn)氨酶增高等，但比較少見，發(fā)生率遠低于環(huán)磷酰胺。

　　羥氯喹：作用機制：氯喹(羥氯喹可能也相似)的藥理作用尚不十分清楚。有人認為氯喹可通過細胞膜進入細胞漿小泡中濃縮，使小泡中pH輕度增高，此情況在巨噬細胞及其他抗原呈遞細胞中出現(xiàn)，影響自身抗原加工及自身抗原多肽與Ⅱ型主要組織相容性抗原的結(jié)合。還有人認為可能與抑制淋巴細胞的轉(zhuǎn)化和漿細胞的活性有關(guān),使g球蛋白和類風濕因子的生成減少，抑制淋巴組織和成纖維細胞的增殖;也可抑制單胺氧化酶和膽堿脂酶活性，穩(wěn)定溶酶體膜，還抑制吞噬細胞的趨化和吞噬功能，從而使局部炎癥受到一定的抑制。

　　臨床應(yīng)用：氯喹對盤狀紅斑狼瘡的療效顯著，尤其是腎上腺皮質(zhì)激素治療失敗的病人95%可以獲得臨床緩解，但停藥后可以復(fù)發(fā)。另外,對干燥綜合征、類風濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)節(jié)、肌肉與皮膚損害也有一定療效。

　　不良反應(yīng)：①胃腸道反應(yīng)常見，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等，多見于用藥初期。肝功能受損偶見;②皮膚和毛發(fā)受損。可引起苔蘚樣、斑丘疹樣、麻疹樣等各種皮疹,皮膚或頭發(fā)可以出現(xiàn)灰色低色素或藍黑色高色素改變,多見于長期治療或大劑量用藥的病人;③神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,如頭痛、頭暈、失眠和神經(jīng)緊張等,多較輕且可恢復(fù);④眼部病變可表現(xiàn)為眼球調(diào)節(jié)反射障礙,偶見復(fù)視,可能為眼肌麻痹所致。氯喹在角膜沉積,可出現(xiàn)虹視現(xiàn)象。最嚴重的眼部毒性是視網(wǎng)膜炎,在常規(guī)治療劑量下少見,但高劑量和長期使用時可能發(fā)生這種不良反應(yīng)而導(dǎo)致視力減退甚至失明。過去的文獻將此副作用強調(diào)過度，實際全世界發(fā)生例數(shù)只有50例。

　　金制劑：1929年Forester首先報道了金制劑對類風濕關(guān)節(jié)炎的可喜治療效果,開創(chuàng)了現(xiàn)代金制劑的臨床應(yīng)用。金制劑分為口服金與注射金兩種，國內(nèi)從未生產(chǎn)注射金制劑，現(xiàn)臨床上用的是金諾芬(auranofin)，商品名瑞得(ridaura)。它是一種混合口服金制劑，其活性成分主要是四乙酰巰基葡糖金和三乙基磷金。

　　藥理作用與作用機制：金諾芬用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的藥理作用尚不十分清楚。國外對注射金的研究更多?？诜痣m副作用較注射金為少,但療效不如注射金?？诜鸬母弊饔弥饕獮榇蟊阆』虼螖?shù)多，而注射金則為血小板減少及蛋白尿、單核細胞/巨噬細胞似為金的主要靶細胞，巨噬細胞及滑膜細胞吞噬金鹽,細胞內(nèi)金濃度高于血清中濃度5-10倍。肌注金12周后,巨噬細胞表達的細胞因子如IL-l、IL-6及TNF的水平都下降,滑膜層中巨噬細胞減少,而T及B淋巴細胞無影響。

　　臨床應(yīng)用：大系列分析(meta-analysis)顯示金諾芬對類風濕關(guān)節(jié)炎療效不如MTX、注射金、青霉胺及SASP，故應(yīng)用日益減少，但對早期類風濕關(guān)節(jié)炎患者尤其對MTX不耐受，或因肝功能受損不適宜用MTX者，仍有使用指征。在國內(nèi)無注射金情況下瑞得還可作為治療類風濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)合用藥中的選擇之一。

　　不良反應(yīng)：常見為腹瀉或稀便，有時出現(xiàn)皮疹、口腔炎，嚴重時出現(xiàn)腎病綜合征、再生障礙性貧血和轉(zhuǎn)氨酶升高。故治療期間應(yīng)注意病人口腔粘膜是否出現(xiàn)異常，有無口中金屬異味感。每l一3周應(yīng)進行一次全面的血、尿常規(guī)檢查,并定期查肝`腎功能。

　　青霉胺：青霉胺是青霉素的代謝產(chǎn)物,其化學名為b,b二甲基半胱氨酸，因其左旋體毒性較大，故臨床上使用的是其右旋體青霉胺(D-penicilliname,D-pen)。D-pen作為一種抗風濕藥主要用于類風濕關(guān)節(jié)炎及硬皮病的治療。

　　作用機制：青霉胺的作用機制目前尚不清楚,可能與其巰基還原作用有關(guān)。青霉胺同有二硫鍵的化合物發(fā)生反應(yīng)，生成混合二硫鍵。IgM型類風濕因子是由二硫鍵相連的五聚體蛋白，青霉胺可使其解離成單個亞單位，促其降解，從而降低類風濕關(guān)節(jié)炎病人血中類風濕因子滴度。此外，某些淋巴因子本身具有巰基,如白介素-lb，它與a2-巨球蛋白通過二硫鍵相結(jié)合，使其本身受到保護，不易被降解。青霉胺能使結(jié)合的白介素-lb解離，使其降解加快。青霉胺無抗炎作用，對B細胞、CD8*細胞及巨噬細胞功能無抑制作用，在銅離子存在的條件下青霉胺選擇性抑制CD4T輔助/誘導(dǎo)細胞。此外,它還抑制試管內(nèi)成纖維細胞的增殖，抑制體內(nèi)新血管的形成，抑制滑膜內(nèi)纖維血管組織的增殖。青霉胺結(jié)合銅后,可抑制細胞內(nèi)合成前膠原所需得賴氨酰氧化酶的活力,從而抑制前膠原的交聯(lián)和膠原的合成，減緩纖維化過程中的膠原沉積。青霉胺可以使體內(nèi)清除氧自由基物質(zhì)的活性提高，可有效地清除炎癥時體內(nèi)產(chǎn)生的氧自由基。

　　臨床應(yīng)用：用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎及硬皮病。類風濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)節(jié)外表現(xiàn),特別是有活動性血管炎(涉及皮膚、內(nèi)臟)、肺間質(zhì)纖維變、軟組織纖維性攣縮者，可更多考慮使用。

　　不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)為腹瀉或稀便、腎損害、骨髓抑制或?qū)е伦陨砻庖卟　?/p>

　　環(huán)孢素A：CsA原用于抑制器官移植中的排異反應(yīng)。近年來在治療自身免疫性疾病中應(yīng)用日益增多。

　　作用機制：①抑制CD4及CD8淋巴細胞內(nèi)IL-2的產(chǎn)生，從而抑制IL-2基因的轉(zhuǎn)錄和表達，使T細胞與巨噬細胞相互作用后產(chǎn)生的IL-2減少，并使T細胞失去對IL-2的反應(yīng)性。抑制g-干擾素及IL-4的產(chǎn)生。②抑制CD40L基因的表達。CD40L是活化T淋巴細胞表達的一種膜糖蛋白，是B細胞受體CD40的配體(ligand)，故與B細胞活化有關(guān)。CD40信息;轉(zhuǎn)錄主要可使免疫球蛋白質(zhì)、IgM轉(zhuǎn)為IgG及IgA。

　　臨床應(yīng)用：鑒于CsA的毒副作用，它主要用于腎功能好的重癥進行性類風濕關(guān)節(jié)炎患者、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他自身免疫病患者。建議劑量為2.5-5.0mg/kg天。

　　不良反應(yīng)：①腎毒性出現(xiàn)于10%-40%的患者，隨劑量的增大，腎小球濾過率下降，血肌酐上升。②高血壓是另一個常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為33%，必要時加用降壓藥控制血壓;③其他不充反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)，肝毒性，骨髓抑制，易于感染，久用后出現(xiàn)多毛、牙齦增生等。

　　普樂可復(fù)：泰克立姆(Tacrolimus)即 FK506。商品名為普樂可復(fù)。該制劑是真菌Streptomyces Tsukubaensis的代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似。該藥主要作用于淋巴細胞，是T細胞活化的抑制劑，具有很強的抑制細胞因子、炎性介質(zhì)及組織胺釋放的作用。

　　泰克立姆于1989年開始應(yīng)用于肝移植，之后相繼用于治療白塞病、Crohn氏病及類風濕關(guān)節(jié)炎等。最近的一項臨床觀察發(fā)現(xiàn)，泰克立姆對頑固性類風濕關(guān)節(jié)炎有顯著的治療效果。但是，由于病例數(shù)尚少，泰克立姆對類風濕關(guān)節(jié)炎的治療效果及安全性尚待更多病例的觀察。

　　環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，1958年首次人工合成，主要用于腫瘤免疫，對多種腫瘤有明顯的抑制作用，近年來因證實它有免疫抑制作用而用于多種自身免疫性疾病的治療，已取得明顯療效。

　　作用機制：CTX為細胞周期非特異性細胞毒藥物，但對G2期作用更為強烈，主要的免疫抑制機制為：① 使T及B淋巴細胞絕對數(shù)目減少，早期對B淋巴細胞更明顯;② 明顯抑制淋巴細胞在特異性抗原刺激后的母細胞轉(zhuǎn)達化。對有絲分裂原刺激后的抑制不如對特異性抗原;③ 抑制抗原抗體反應(yīng)及皮膚遲緩變態(tài)反應(yīng);④ 降低升高的免疫球蛋白水平，長期使用(幾年)后有可能出現(xiàn)低丙球蛋白血癥;⑤ 試管內(nèi)選擇性抑制B淋巴細胞功能，減少某些B淋巴細胞自發(fā)產(chǎn)生免疫球蛋白，并可抑制一般的有絲分裂原受刺激后的免疫球蛋白的產(chǎn)生。

　　臨床應(yīng)用：主要用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，尤其有腎、腦受累者更應(yīng)立即使用，而不要只想調(diào)整激素用量(需要時可與激素沖擊療法并用)。對不同系統(tǒng)性壞死性血管炎、皮肌炎及多發(fā)性肌炎、硬皮病，都有很強指征，即或臨床緩解后也宜長時間維持用藥。

　　不良反應(yīng)：環(huán)磷酰胺的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，可引起白細胞和血小板減少，發(fā)生率分別為6%-32%和1%-4%，均與劑量相關(guān)，停藥后可以恢復(fù)。其他常見的副作用為脫發(fā)，性器官抑制(精子減少，月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng))。5%-30%的患者用藥后可發(fā)生帶狀皰疹。

　　硫唑嘌呤：硫唑嘌呤商品名依木蘭，是一種經(jīng)典的免疫抑制劑,用于風濕性疾病治療已有30余年的歷史。

　　作用機制：硫唑嘌吟系嘌呤類似物，抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成，進而抑制DNA合成,硫唑嘌呤的抗風濕作用機制仍未闡明，可能與其免疫抑制作用有關(guān)，它能直接作用于B細胞并抑制其功能，同時耗竭T細胞，能減少狼瘡病人的免疫復(fù)合物在腎臟的沉積。在用硫唑嘌呤治療的風濕病患者中可見淋巴細胞絕對數(shù)降低,而B細胞與T細胞則比較恒定;此外，硫嘌呤在免疫反應(yīng)的后期可阻止淋巴細胞釋放巨噬細胞刺激因子而抑制局部組織的炎癥反應(yīng),故硫唑嘌呤也具有抗炎活性。

　　臨床應(yīng)用：硫唑嘌呤用于多種風濕性疾病的治療包括類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性環(huán)死性血管炎、韋格納肉芽腫、多發(fā)性肌炎、皮肌炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。對類風濕關(guān)節(jié)炎雖然副作用比金制劑及青霉胺為少，但療效不如此兩藥。對多發(fā)性肌炎、皮肌炎、韋格納肉芽腫、結(jié)節(jié)性多動脈炎以及其他血管炎性疾病等的意義在于減少腎上腺皮質(zhì)激素的用量和副作用。常規(guī)用量：0.75-2.5mg/kg天不良反應(yīng)：最常見的副作用包括血液系統(tǒng)反應(yīng)，如貧血、白細胞減少、血小板減少等，以及惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。偶見中毒性肝炎、胰腺炎。對生殖系統(tǒng)也有抑制。另外，也有長期應(yīng)用硫唑嘌呤亦有患者發(fā)生腫瘤機會增加的報告。

　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常用藥物治療過程中注意事項

　　一、目前國內(nèi)外對此病的現(xiàn)代醫(yī)學經(jīng)典治療方法是用激素和免疫抑制劑。但激素與免疫抑制劑都有較大的副作用，因此，在治療過程中用量必須謹慎。

　　對疾病輕重的判斷、時機的先擇、用量的大小，　都是非常關(guān)鍵的。要使治療藥物既達到最大效益，而副作用又降為最低為目標。治療中要權(quán)衡利弊。正確評估用藥風險和效果的比率。治療方案和劑量必須個體化，不同病人、不同階段，用藥、用法及用量不同。在病情急、重時須可大劑量進行沖擊治療。病情平穩(wěn)后應(yīng)選擇最佳的維持量維持治療。

　　二、激素的減量與撤停

　　這是一個漫長而復(fù)雜的過程，病人一定要配合醫(yī)生的治療，千萬不要擅自加減，治療過程中一定要有耐心，何時減量、可否停藥等，每個病人不同，目前尚無一個固定的資料。多數(shù)醫(yī)者認為：SLE患者完全從激素中擺脫出來，一般需在強的松小劑量(每日小于5mg以下)且無臨床和實驗室檢查異常達3年或更長時間(甚至有些病人需終生用藥)?？稍趪烂苡^察病情的基礎(chǔ)上合用免疫抑制劑、抗癌藥或中藥等慢慢減停。為盡可能減輕西藥的毒副作用，又使病情能夠控制穩(wěn)定，目前許多醫(yī)學者應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合的方法，取得許多成功的經(jīng)驗，除重型、暴發(fā)型、急性發(fā)作期外，SLE患者輕型或已治療相對穩(wěn)定時，能不用激素盡可能不用，能用小劑量盡可能不用大劑量。中醫(yī)藥治療，一方面能達到協(xié)同治療效果，一方面又能減輕激素用量，減少其副作用。從中藥藥理證明：中藥具有雙向調(diào)節(jié)作用，既能抑制免疫反應(yīng)，又能增強機體抗病能力?？梢哉f中西醫(yī)結(jié)合是目前治療SLE的最佳方法。是一種很有發(fā)展前景的治療措施。這已經(jīng)得到大多數(shù)中西醫(yī)學者和患者的認可。

　　久久健康網(wǎng)專家提醒：病人在接受激素和免疫抑制劑的治療時，應(yīng)經(jīng)常注意這類藥帶來的副作用。如骨質(zhì)疏松、低鉀、低鈣，損害消化道粘膜，出現(xiàn)藥物性胃炎，甚至潰瘍出血，股骨頭壞死，白細胞過低、貧血，繼發(fā)性感染及高血壓、高血脂、血粘度增高等。一旦有上述征兆時應(yīng)及時和?？漆t(yī)師取得聯(lián)系，及時采用治療措施。

編輯：陳陽陽