(一)發(fā)病原因病因尚不明。目前公認本病系自身免疫病,據(jù)臨床及實驗研究,認為與下列因素有關。
1.遺傳因素 5%的病人有家族發(fā)病史?;颊哂H屬中如同卵孿生DR2、DR3姐妹、母女等患本病的機會更多。晚近免疫遺傳學研究證明,大多數(shù)病人與DR2或DR3相關。當C4a缺乏時SLE患病率增高。T細胞受體同SLE的易感性亦有關聯(lián)。TNF-α低水平可能是狼瘡性腎炎的遺傳基礎。
2.環(huán)境因素 本病常在下列因素作用下發(fā)病或者使病情惡化:
(1)病毒感染:許多事實提示本病可能與慢病毒(C型RNA病毒)感染有關。NZB/NEW F1小鼠組織中分離出C型RNA病毒,并在腎小球沉積物中查到抗C型病毒抗體。在人類發(fā)病中尚未證實與任何病原體有直接關系。病原體可能只是一種多克隆B細胞刺激因素而促發(fā)了本病。
(2)日光及紫外線:25%~35%的SLE病人對日光過敏。大多學者認為本病與日光中的紫外線有關。紫外線的照射使皮膚的DNA轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶二聚體提高了免疫原性,并使角質(zhì)細胞產(chǎn)生白介素1,增強了免疫反應。
(3)性激素:本病發(fā)病女性遠較男性為高,但在兒童和老年人此種差別并不明顯,提示生育期體內(nèi)雌性激素水平對SLE的發(fā)病起重要作用。妊娠時SLE病情的變化亦與性激素水平有關。妊娠初3個月病情加重,與孕婦血中雌激素水平增高有關。此后由于孕酮水平迅速增高,孕酮與雌二醇的比值相應增高,從而使病情相對穩(wěn)定,產(chǎn)后孕激素水平降低,病情可能再度加重。晚近發(fā)現(xiàn),SLE患者血清中泌乳素值升高,導致性激素的繼發(fā)性變化,其機制有待進一步研究。
(4)藥物:有些藥物是半抗原,一旦進入已處于超敏狀態(tài)的SLE體內(nèi)則誘發(fā)免疫應答而誘發(fā)SLE癥狀。此類藥常見者有:青霉素、鏈霉素、頭孢菌素、磺胺類、保泰松、金制劑等,通常停藥不能阻止病情發(fā)展。另一類是引起狼瘡樣綜合征的藥物,如肼屈嗪、普魯卡因胺、氯丙嗪、苯妥英鈉、異煙肼等。此類藥物長期和較大量應用時患者可出現(xiàn)SLE的臨床癥狀和免疫學改變。這類藥物性狼瘡樣綜合征在停藥后癥狀能自行消退或殘留少數(shù)癥狀不退。藥物引起狼瘡樣綜合征與特發(fā)性紅斑狼瘡的區(qū)別為:①臨床表現(xiàn)輕,累及腎、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)少;②發(fā)病年齡較大;③病程較短和輕;④血中補體不減少;⑤血清單鏈DNA抗體陽性。
(5)生物制品及血制品:通過大量的臨床實踐證實,生物制品如丙種球蛋白、疫苗、轉(zhuǎn)移因子、干擾素、免疫核糖核酸等對亞臨床型SLE患者來說是急性發(fā)作的敏感激發(fā)因子,一旦激發(fā)病情急性發(fā)作,即使停藥也不能終止其發(fā)展。臨床對SLE患者輸血(包括血漿、血有形成分、白蛋白等)可造成不可逆轉(zhuǎn)的病情惡化,甚至死亡。由此說明生物制品及輸血皆為SLE的誘發(fā)因素或惡化因素。
(6)食品:國內(nèi)外的臨床資料均證實,日常飲食成分對SLE的發(fā)作有不可忽視的作用。在我國誘發(fā)SLE發(fā)作的食品中,最常見者為無鱗魚(海魚有巴魚、臺巴魚及刀魚,淡水魚為黑魚、鯰魚)、干咸海產(chǎn)品(各種魚干、海米等)。另外含補骨脂素的食物,如芹菜、無花果等;含聯(lián)胺基因的食物,如蘑菇,煙熏食物等;含L-刀豆素類的食物,如苜蓿類種子、其他豆菜類,也與本綜合征有關。這些常被臨床工作者及病人所忽視,嚴重地干擾了或影響了病程的轉(zhuǎn)歸。
(7)情緒及心理狀態(tài):長期處于緊張情緒狀態(tài)及過度受壓抑狀態(tài)者,或已處于靜止狀態(tài)的SLE者,一旦受到嚴重精神刺激或者情緒過度受抑制,則容易誘發(fā)病情急性發(fā)作,此種情緒效應是通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡起致病作用。這種情況在SLE的女性多見,因為女性的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用較男性弱,起關鍵作用的還是雌性激素對該網(wǎng)絡的調(diào)控作用較雄性激素弱。
3.免疫反應異常 一個具有 LE 遺傳素質(zhì)的人,在上述各種誘因的作用下,使抗體的免疫穩(wěn)定機能紊亂,表現(xiàn)為B淋巴細胞高度活化而產(chǎn)生多種針對自身組織,包括細胞核及各種核成分、細胞膜、細胞質(zhì)、各種組織成分的自身抗體,其中尤以抗核抗體為重要。引起B(yǎng)細胞功能亢進的原因有以下幾方面:①抑制性 T細胞喪失,不僅在數(shù)量上,且其功能亦降低,使其不能有效地調(diào)節(jié)B細胞,從而使大量自身抗體形成而致病。②有人認為是由于輔助性T細胞功能過強,引起免疫調(diào)節(jié)障礙,產(chǎn)生大量自身抗體。③亦有人提出可能是單核細胞或巨噬細胞的活力過度,通過產(chǎn)生某種因子,刺激輔助性T細胞,或直接刺激B細胞,引起自身免疫。④有人在狼瘡鼠中發(fā)現(xiàn)早期有B細胞的過度活躍,但沒發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)T細胞的缺陷,提出產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細胞株逃脫了T細胞的控制調(diào)節(jié),即在T淋巴細胞調(diào)節(jié)功能正常時,亦能產(chǎn)生自身抗體。
SLE患者有細胞因子分泌異常。IL-1由單核-巨噬細胞合成,它可使SLE的B細胞增殖,介導B細胞產(chǎn)生IgG,形成免疫復合物,引起組織損傷。IL-1可誘導IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子產(chǎn)生,與狼瘡腎炎發(fā)生有關。約50%患者血清中IL-2水平升高,幾乎所有患者有高水平的IL-2R,且活動期較緩解期高。IL-2主要由CD4 T細胞所產(chǎn)生。SLE患者IL-6水平升高,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累有關。在SLE活動期,IL-10水平升高,IL-10在B細胞異常活化中起重要作用。