系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物標(biāo)志物

　　1 基因水平標(biāo)志物

　　近來的研究讓人們越來越認(rèn)識到遺傳因素在SLE的發(fā)病中起決定作用。引起SLE疾病的基因并非單一基因，而是包括多重基因，這些基因以級聯(lián)或相互作用的方式啟動疾病的發(fā)生。

　　1.1 細(xì)胞凋亡相關(guān)基因

　　自身反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞的凋亡是機體維持免疫耐受的重要機制。Fas/FasL和Bcl?2基因在細(xì)胞凋亡的信息傳遞中起重要作用，這些基因異常將導(dǎo)致凋亡異常。由于機體淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中凋亡異常，造成自身耐受平衡被破壞，從而導(dǎo)致SLE的發(fā)生。

　　Fas和FasL基因突變小鼠MRL?lpr/lpr和MRL?gld/gld是兩種自發(fā)性狼瘡模型鼠，這兩種小鼠均具有淋巴組織過度增生和類似于人類SLE的癥狀，其根本原因在于lpl小鼠Fas基因突變，而gld小鼠存在FasL基因突變。體內(nèi)Fas/FasL基因的突變導(dǎo)致無法傳遞凋亡信號，自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞積累和自身抗體產(chǎn)生，進而引起自身免疫性疾病。檢測SLE患者外周血單個核細(xì)胞Fas基因mRNA，發(fā)現(xiàn)比正常人少63個堿基，突變的Fas mRNA使Fas蛋白跨膜區(qū)丟失而不能表達(dá)在細(xì)胞表面，以可溶性形式(sFas)存在于體液中。

　　sFas可與Fas競爭性結(jié)合FasL，使Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡減少，其結(jié)果是自身免疫反應(yīng)細(xì)胞堆積，促進自身免疫病發(fā)生。Courtney等[1]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清sFas升高，其水平與淋巴細(xì)胞凋亡率及抗dsDNA抗體滴度正相關(guān)。這提示sFas有可能作為SLE的一個診斷指標(biāo)。

　　Bcl?2基因是人們在研究B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的一種異常表達(dá)的原癌基因。它是一種細(xì)胞凋亡抑制基因，可以促進細(xì)胞生長，其功能紊亂與SLE的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。有研究表明，活動期SLE患者外周血T細(xì)胞及B細(xì)胞表達(dá)的Bcl?2蛋白顯著多于非活動期患者及正常對照組，且Bcl?2蛋白的量與疾病活動性呈正相關(guān)。Graninger等[2]用Northern blot技術(shù)檢測SLE患者外周血單個核細(xì)胞Bcl?2 mRNA，24例受試對象中有19例高于正常對照的最高值。RT?PCR檢測也顯示患者骨髓細(xì)胞Bcl?2水平增高。

　　Alvarado等[3]報道Bcl?2轉(zhuǎn)基因鼠的淋巴細(xì)胞凋亡減弱，B細(xì)胞壽命延長，自身反應(yīng)B淋巴細(xì)胞克隆選擇性受抑，出現(xiàn)高球蛋白血癥，產(chǎn)生抗多種核成分的自身抗體，發(fā)展為SLE樣綜合征。而Chan等[4]卻發(fā)現(xiàn)活動期SLE患者外周血Bcl?2陽性淋巴細(xì)胞的比例顯著少于非活動期患者及正常對照組。因此，SLE患者Bcl?2的表達(dá)究竟如何異常還需進一步研究。

　　1.2 Ⅰ型IFN系統(tǒng)

　　目前大量研究表明，SLE患者體內(nèi)IFN信號通路上的基因及相應(yīng)的編碼蛋白普遍上調(diào)。提示IFN信號增強是SLE的一個重要標(biāo)志。

　　Baechler等[5]利用基因芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在SLE的外周血單個核細(xì)胞中有23個IFN誘導(dǎo)基因顯著性高表達(dá)，而且這些基因的高表達(dá)比抗dsDNA抗體更能反映疾病的活動性。Rozzo等[6]在對SLE小鼠模型NZBXB6 F1的基因芯片表達(dá)譜研究中發(fā)現(xiàn)，IFN誘導(dǎo)表達(dá)的ifi202可能是SLE易感基因，并認(rèn)為ifi202有望成為治療SLE的候選藥物靶點。此外，用重組IFN?α治療hepatitis感染，非自身免疫性疾病患者時常出現(xiàn)抗核抗體、抗天然DNA抗體，甚至出現(xiàn)類SLE綜合征[7]。這些結(jié)果都提示IFN信號通路在疾病的發(fā)生發(fā)展中起了關(guān)鍵作用。

　　Ronnhlom等[8]認(rèn)為Ⅰ型IFN系統(tǒng)在SLE發(fā)病機制中所起的作用分為兩個階段。第一階段：感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的Ⅰ型IFN能刺激機體產(chǎn)生B細(xì)胞，這種B細(xì)胞能夠分泌抗凋亡細(xì)胞核抗原成分的自身抗體;第二階段：核自身抗原與自身抗體復(fù)合物組成了內(nèi)源性IFN?α誘導(dǎo)物，不斷刺激未成熟的樹突狀細(xì)胞活化產(chǎn)生IFN?α，形成惡性循環(huán)，維持自身免疫性T、B細(xì)胞的持久存在。

　　2 細(xì)胞水平標(biāo)記物

　　在SLE發(fā)病過程中，自身抗體及機體遺傳因素使調(diào)節(jié)正常免疫應(yīng)答過程的機制發(fā)生障礙，T細(xì)胞和B細(xì)胞均發(fā)生功能異常，細(xì)胞的相互作用協(xié)同擴大至對多種自身抗原應(yīng)答，使免疫病理過程向惡性循環(huán)發(fā)展。

　　2.1 B淋巴細(xì)胞異常

　　SLE的一個重要特點是表達(dá)有眾多的自身抗體，這說明B細(xì)胞處于高度活化狀態(tài)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)SLE患者中B淋巴細(xì)胞亞群也存在異常。B細(xì)胞亞群分析可以作為疾病活動性的生物標(biāo)記。

　　根據(jù)是否表達(dá)CD5分子，B細(xì)胞分為B1淋巴細(xì)胞(CD5+)和B2淋巴細(xì)胞(CD5-)兩個亞群。B2細(xì)胞主要產(chǎn)生針對外來抗原的單反應(yīng)性抗體，包括IgG和IgM。而B1細(xì)胞則產(chǎn)生針對細(xì)胞自身抗原的多反應(yīng)性抗體，主要為IgM，與自身免疫病的發(fā)生有著密切關(guān)系。多項研究發(fā)現(xiàn)活動期SLE患者外周血B1細(xì)胞亞群的水平較非活動期SLE患者及正常對照組高，這可能與B1細(xì)胞亞群的異常激活有關(guān)。其可能的原因主要有：①Th2細(xì)胞因子的激活對B1淋巴細(xì)胞亞群具有激活與擴增作用;②感染因素對B1淋巴細(xì)胞亞群的激活作用;③TCRγδT淋巴細(xì)胞對B1淋巴細(xì)胞亞群具有旁路激活作用;③B1淋巴細(xì)胞亞群的凋亡被抑制。SLE中B1細(xì)胞顯著增多，其產(chǎn)生的自身抗體可與自身抗原結(jié)合而導(dǎo)致SLE的發(fā)生。

　　最近的研究表明CD27分子可作為記憶性B細(xì)胞的標(biāo)志，并且漿母細(xì)胞(漿細(xì)胞的前體)的表面有高水平的CD27。還有研究顯示，在成年SLE的患者中CD19+CD20+CD27-的原始B細(xì)胞的百分率和絕對數(shù)量都有顯著減少，而CD19+CD20-CD27high漿細(xì)胞在活動性SLE患者中有明顯升高，并且CD27高分泌型漿細(xì)胞(CD27high)的數(shù)量和頻率與SLE的活動性積分SLEDAI及抗dsDNA抗體滴度顯著相關(guān)[9]。CD27high漿細(xì)胞克隆在SLE臨床癥狀持續(xù)期間增加而在有效的免疫抑制劑治療后減少。這些結(jié)果顯示CD27high漿細(xì)胞克隆增加，可能會成為監(jiān)測SLE疾病活動性的一個很有價值的生物學(xué)標(biāo)志。

　　(責(zé)任編輯：李珊珊)