九州通醫(yī)藥網(wǎng) 科研前沿 醫(yī)藥科技噻唑烷二酮類藥物增加骨折風險又添新證據(jù)

一項新的病例對照研究給出了有關長期應用噻唑烷二酮類藥物如羅格列酮和吡格列酮可能增加骨折風險（由其是坐骨和腕骨）的進一步的證據(jù)。
該研究是由瑞士巴塞爾醫(yī)學院的ChristophMeier博士帶領的研究小組完成的，研究結(jié)果在2008年四月28日公布于國際醫(yī)學文獻刊物上。
患有2型糖尿病的病人的骨密度比正常人高，因此發(fā)生骨折的風險應該低，但是研究卻發(fā)現(xiàn)他們發(fā)生粉碎性骨折的風險是增加的，尤其容易發(fā)生在非脊柱部位，并且與病人的年齡、體重指數(shù)和骨密度沒有關系，所以這提示可能存在其他的相關因素，比如糖尿病并發(fā)癥、跌倒風險和潛在的抗糖尿病治療。
胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物是一類相對較新的口服抗糖尿病藥物，應用非常廣泛，僅羅格列酮和吡格列酮在美國國內(nèi)開出的抗糖尿病處方中就占到21%，Meier等人通過研究認為這些藥物可能對骨骼產(chǎn)生了不良的影響，導致了成骨形成減少和骨丟失的加速。他們發(fā)現(xiàn)羅格列酮和吡格列酮都與骨折風險增加相關，但是外周骨折的發(fā)生是否與這些藥物的使用有關以及這些藥物對骨骼的影響是否具有性別特異性還不清除。因此他們開展了一項大規(guī)模的以30到89歲的男性和女性為基礎的研究來考察使用噻唑烷二酮類藥物和其他的抗糖尿病藥物與骨折發(fā)生的關系。
在進行的嵌套病例對照研究中，研究者使用了英國家庭醫(yī)生研究數(shù)據(jù)庫。在有3728名年齡、性別、日歷時間都匹配的對照個體和家庭醫(yī)生參與的研究中他們發(fā)現(xiàn)1020名30到89歲的患者在1994年1月到2005年10月期間出現(xiàn)了骨折。
在對年齡、體重指數(shù)、其他抗糖尿病藥物、協(xié)同治療和伴隨疾病進行調(diào)整后，研究結(jié)果顯示開過8個甚至更多噻唑烷二酮類藥物處方的患者（大約相當于進行了12到18個月的治療）與從來沒有使用過該類藥物的個體比較，他們坐骨骨折風險和非脊椎骨發(fā)生骨質(zhì)疏松的風險均有2到3倍的增加。
這種相關性與患者的年齡和性別沒有關系，并隨著噻唑烷二酮類藥物的劑量的增加而增加。但是沒有資料顯示骨折風險與其他的口服抗糖尿病藥物的應用有關。
Meier等人認為此研究進一步證實了患有2型糖尿病的男性和女性使用了羅格列酮和吡格列酮后可能導致坐骨和非脊椎骨發(fā)生骨折的風險增加。但用出現(xiàn)脊椎骨和肋骨骨折的病人的數(shù)量評價骨折風險和噻唑烷二酮類藥物的關系的意義不大。
以前的研究認為噻唑烷二酮類藥物對骨骼的不良影響可能僅限于女性，但是該研究發(fā)現(xiàn)男性發(fā)生骨折的風險同樣增加，與本研究結(jié)果一致的一個研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女和老年男性在使用了這類藥物后骨丟失加速。
但是他們的研究結(jié)果是以一些相對比較少的使用噻唑烷二酮類藥物的患者為基礎的，因此需要更多的觀察研究和對照的臨床試驗來進一步證實。
JaneCauley博士和KristineEnsrud博士在一篇補充的社論中提到在本研究中噻唑烷二酮類藥物的使用和骨折風險的增加的相關性是非常明顯的，與其他的研究結(jié)果一致，并且從生物學角度來講是有道理的。最后他們做出了總結(jié)“在下面的內(nèi)容中還有這方面的證據(jù)：其他的研究數(shù)據(jù)表明噻唑烷二酮類藥物的使用（由其是羅格列酮）可能增加心血管疾病的風險，噻唑烷二酮類藥物具有明顯的副作用，如體重增加、肝毒性、體液潴留和慢性心功能衰竭，噻唑烷二酮類藥物的價格比較昂貴，不一致的證據(jù)就是噻唑烷二酮類藥物的降低血糖作用比其他老的口服降糖藥的強大。因此，在沒有長期試驗證實使用噻唑烷二酮類藥物進行治療能夠降低臨床不良結(jié)果的情況下，老的口服降糖藥（第二代的磺脲類和二甲雙胍）應該作為2型糖尿病患者的首選?！?br>
原文：May1,2008CFurtherevidencethatlong-termuseofthethiazolidinedionesrosiglitazoneandpioglitazonemayincreaseriskoffractures（particularlyofthehipandwrist）hascomefromanewcase-controlstudy[1].

Thestudy,publishedintheApril28,2008,issueoftheArchivesofInternalMedicine,wasconductedbyateamledbyDrChristophMeier（UniversityHospitalBasel,Switzerland）.

Theynotethatpatientswithtype2diabeteshavehigherbonedensitythannormalandthusmightbeexpectedtobeatlowerriskforfracture,butstudieshaveactuallysuggestedanincreasedriskoffragilityfractures,predominantlyatnonvertebralsites,independentofage,body-massindex,andbonedensityforsuchpatients,suggestingthatthismightberelatedtootherfactors,suchasdiabeticcomplications,riskoffalls,and,potentially,antidiabeticmedicationuse.

Notingthattheinsulin-sensitizingthiazolidinedionesarearelativelynewclassoforalantidiabeticagentsthathavegainedwideuse,withpioglitazoneandrosiglitazoneaccountingfor21%oftheoralantidiabeticdrugsprescribedintheUS,Meieretalcitestudiessuggestingthatthesedrugsmayexertunfavorableeffectsonbone,resultinginreducedosteoblasticboneformationandacceleratedboneloss.Theyreportthatbothrosiglitazoneandpioglitazonehavebeenassociatedwithanincreasedfracturerisk,butitremainsunclearwhethertheiruseisassociatedwithperipheralfracturesitesonlyandwhetherthiseffectissexspecific.Theythusconductedalargepopulation-basedstudytoexploretheassociationbetweenthiazolidinedioneuseanduseofotheroralantidiabeticdrugsandtheriskoffracturesinwomenandmenaged30to89years.

Fortheirnestedcase-controlstudy,theauthorsusedtheUKGeneralPracticeResearchDatabase.Theyidentified1020patientsaged30to89yearswithanincidentfracturediagnosisbetweenJanuary1994andDecember2005（cases）and3728controlsubjectsmatchedforage,sex,calendartime,andgeneralpracticeattended.Theythencalculatedtheoddsratios（ORs）ofhavingafractureassociatedwiththeuseofrosiglitazone,pioglitazone,otheroralantidiabeticagents,orinsulin.

Resultsshowedthatafteradjustmentforage,body-massindex,otherantidiabeticdrugs,comedication,andcomorbidities,patientswhohadeightormorethiazolidinedioneprescriptions（correspondingtoapproximately12to18monthsoftherapy）hadatwo-tothreefoldincreasedriskofhipandnonvertebralosteoporoticfracturescomparedwithsubjectswhohadneverusedthesedrugs.

OddsRatioforFracturesWithEightorMoreThiazolidinedionePrescriptionsDrugORforFractures（95%CI）
Anythiazolidinedione2.43（1.49C3.95）
Rosiglitazone2.38（1.39C4.09）
Pioglitazone2.59（0.96C7.01）



Theassociationwasindependentofpatientageandsexandtendedtoincreasewiththiazolidinedionedose.Nomateriallyalteredrelativefractureriskwasfoundinassociationwiththeuseofotheroralantidiabeticdrugs.

Meieretalsaythisstudyprovidesfurtherevidencethatcurrentuseofrosiglitazoneandpioglitazoneinwomenandmenwithtype2diabetesmaybeassociatedwithincreasedriskofhipandnonvertebralosteoporoticfractures.Thenumbersofvertebralandribfracturesweretoolowforameaningfulassessmentoffractureriskinrelationtothiazolidinedioneuse.

Theynotethatprevioustrialshavesuggestedthatadeleteriouseffectofthiazolidinedionesonbonesmayberestrictedtowomen,butinthisstudyanincreasedfractureriskwasalsoseeninmen,afindingthatcorrelateswiththeobservationthatacceleratedbonelosshasbeenobservedinpostmenopausalwomenandoldermentreatedwiththeseagents.

Buttheyaddthattheirfindingsarebasedonrelativelyfewthiazolidinedione-exposedpatientsandneedtobeconfirmedbyadditionalobservationalstudiesandbycontrolledclinicaltrials.

Inanaccompanyingeditorial[2],DrsJaneCauleyandKristineEnsrud（UniversityofPittsburgh,PA）saythattheincreaseinfractureriskwiththiazolidinedioneuseinthisstudyseemedtobestrong,consistentwithotherstudies,andbiologicallyplausible."Thisevidenceshouldbeviewedinthecontextofthefollowing:otherdatathatindicatethiazolidinedioneuse（specifically,rosiglitazone）mayincreasetheriskofcardiovasculardisease,adverseeffectsofthiazolidinedioneuse（weightgain,hepatotoxicity,fluidretention,andcongestiveheartfailure）,highercostofthiazolidinediones,andinconsistentevidencethatthiazolidinedioneismoreeffectiveinloweringglycemiathanolderoralhypoglycemicagents.Thus,intheabsenceoflong-termtrialsdemonstratingthebenefitofthiazolidinedionetherapyinreducingclinicaloutcomes,olderoralhypoglycemicagents（second-generationsulfonylureasandmetformin）shouldbepreferentiallyprescribedtopatientswithtype2diabetes,"theyconclude.

CauleyhasreceivedresearchsupportfromMerck,Lilly,Pfizer,andNovartis;consultingfeesfromLillyandNovartis;andisonthespeakers’bureauforMerck.

MeierC,KraenzlinME,BodmerM,etal.Useofthiazolidinedionesandfracturerisk.ArchInternMed2008;168:820-825.Abstract
CauleyJAandEnsrudKE.Consideringcompetingrisks...notallblackandwhite.ArchInternMed2008;168:793-795.Abstract
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