小野制藥和百時(shí)美施貴寶(BMS)合作開發(fā)的Opdivo (nivolumab)是作用于T細(xì)胞、祖B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面受體PD-1(程序細(xì)胞死亡蛋白1)的抑制劑，近來在腫瘤免疫(IO)治療中有積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果。PD-1及其配體PD-L1和2(程序細(xì)胞死亡1配體1和2)在免疫系統(tǒng)中起著抑制T細(xì)胞活化的作用。此類治療性單抗通過抑制腫瘤PD-1的表達(dá)，使免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞從而對(duì)抗多種腫瘤，頻頻出現(xiàn)在歷屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議的IO聚光燈下。
Opdivo用于黑色素瘤
Opdivo于2014年在日本獲批上市，用于不可切除的黑色素瘤。接著于2015年在美國上市，除了獲批用于不可切除的黑色素瘤患者，另外獲批的適應(yīng)癥為Yervoy (ipilimumab)(Yervoy是BMS的另一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑)治療后進(jìn)展的黑色素瘤，或者對(duì)于BRAF V600突變陽性的患者，用于在BRAF抑制劑治療后進(jìn)展的黑色素瘤。
Yervoy通過阻斷T細(xì)胞表面CTLA-4(細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4)受體活化，防止抑制信號(hào)傳導(dǎo)給T細(xì)胞。與PD-1檢查點(diǎn)抑制劑類似，CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑通過阻止腫瘤細(xì)胞逃逸宿主細(xì)胞起作用。
在今年召開的第51屆ASCO會(huì)議上，最精彩的報(bào)告之一莫過于3期臨床CheckMate 067 (NCT01844505)的結(jié)果公布。試驗(yàn)共入組了945例未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者，對(duì)比聯(lián)合Opdivo/ Yervoy給藥4次與兩藥單用給藥4次(采用同樣的包含安慰劑的替代給藥方案)的總生存期和無進(jìn)展生存期(PFS)。結(jié)果顯示，在聯(lián)用Opdivo/Yervoy組獲得額外的臨床獲益。PD-L1表達(dá)>/= 5%的患者在各組之間平均分層。在意向治療的人群中，隨訪期不少于9個(gè)月，聯(lián)用組的中位PFS(11.5個(gè)月)較使用Opdivo(6.9個(gè)月)或Yervoy(2.9個(gè)月)單藥治療的均顯著延長(zhǎng)。聯(lián)用組的客觀緩解率也較單藥顯著提升(57.6% vs 43.7% vs 19%)。
2015年2季度，F(xiàn)DA通過了Opdivo的兩個(gè)優(yōu)先審評(píng)申請(qǐng)，第一個(gè)尋求獲批的適應(yīng)癥為單藥用于此前未接受治療的不可切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤，第二個(gè)是聯(lián)用Opdivo和Yervoy用于未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤。PDUFA日期分別為2015年8月和9月。因此，今年成為BMS在IO領(lǐng)域的又一個(gè)重要的注冊(cè)年份。分析師一致預(yù)測(cè)該藥物將從2015年的7.24億美元銷售增長(zhǎng)到2020年的67.46億美元。
然而，Opdivo在黑色素瘤治療上的成功也帶來一些分析師的評(píng)論，主要圍繞CheckMate 067臨床結(jié)果中聯(lián)用組帶來增加的安全性問題。ASCO專家Steven O’Day認(rèn)為這將會(huì)“抵消該藥給一些患者帶來的益處”。在該臨床試驗(yàn)中，聯(lián)用組中與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為55%，而且其中有36.4%患者因此停藥。同樣，在2期CheckMate 069 (NCT01927419)臨床中，盡管Opdivo和Yervoy聯(lián)用得到了很好的總緩解率(60%)，不良反應(yīng)發(fā)生率51.1%也是非常高的。而在單用Yervoy的試驗(yàn)組，總緩解率為11%，治療相關(guān)(3/4級(jí))不良反應(yīng)發(fā)生率為19.6%。
Opdivo用于非小細(xì)胞肺癌
2015年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Opdivo用于經(jīng)鉑類基礎(chǔ)化療中或后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) [1638828]。2015年4月，該適應(yīng)癥也在日本注冊(cè)申報(bào)。2015年5月，EMA的CHMP建議批準(zhǔn)該藥物用于治療局部進(jìn)展或晚期鱗狀NSCLC。
在所有的肺癌患者中，85到90%都是NSCLC，且根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)，其中大約有70%都是非鱗狀癌患者，因此非鱗狀NSCLC的市場(chǎng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于鱗狀NSCLC[1667890]。為了在非鱗狀NSCLC市場(chǎng)占據(jù)一席之地，該藥物也在今年的ASCO會(huì)議上報(bào)道了該適應(yīng)癥的最新臨床試驗(yàn)CheckMate 057 (NCT01673867)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。該臨床試驗(yàn)在582名經(jīng)過既往鉑類基礎(chǔ)雙化療治療失敗的非鱗狀NSCLC患者中，對(duì)比了Opdivo和多西他賽兩種治療方案。經(jīng)過1年治療，Opdivo組患者總生存率和緩解率顯著改善(Opdivo組為51%和19%，多西他賽組為39%和12%)。Opdivo和多西他賽組的中位至緩解時(shí)間分別為2.1和2.6個(gè)月。由于Opdivo是通過激活免疫系統(tǒng)而不是直接靶向腫瘤起作用，因此會(huì)有一定的緩解延遲，另外，目前尚不清楚需要治療多久才能完全激活免疫系統(tǒng)。在有持續(xù)PD-1表達(dá)的患者中，總體生存期幾無翻番。BMS負(fù)責(zé)Opdivo 項(xiàng)目開發(fā)的Fouad Namouni告訴Reuters，該臨床結(jié)果“標(biāo)志著化療作為肺癌二線治療地位時(shí)代的終結(jié)”。
腫瘤免疫領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)
默沙東的PD-1抑制劑單抗Keytruda (pembrolizumab)于2014年在美國上市，獲批的適應(yīng)癥和Opdivo一樣也是用于不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，在近幾年的ASCO年會(huì)的IO領(lǐng)域也占據(jù)了一席之地。2015年3月，該藥物基于1期KEYNOTE-001 (NCT01295827)臨床試驗(yàn)在實(shí)體瘤的數(shù)據(jù)，通過“早期藥物上市計(jì)劃”在英國以同樣的適應(yīng)癥上市。該上市方案基于2014年6月的MAA申請(qǐng)，且在2015年5月EMA的CHMP也支持該藥物用于一二線治療晚期(不可切除或轉(zhuǎn)移性)黑色素瘤患者。臨床試驗(yàn)結(jié)果在2014年召開的50屆ASCO會(huì)議上公布，在未經(jīng)Yervoy治療或Yervoy治療后復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，總緩解率分別為40%和28%。Keytruda用于NSCLC治療的首個(gè)臨床數(shù)據(jù)也在此次會(huì)議上公布。2015年6月，F(xiàn)DA接受了該藥物用于鉑類化療方案(或者存在EFGR或ALK突變，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)的相應(yīng)治療藥物)治療中或治療后進(jìn)展的晚期NSCLC適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)。
在第51屆ASCO會(huì)議上，默沙東公布了Keytruda用于多種腫瘤的臨床數(shù)據(jù)，包括用于PD-1陽性的晚期小細(xì)胞肺癌、食管癌和卵巢癌的1b期臨床KEYNOTE-028 (NCT02054806)的初步數(shù)據(jù)。值得一提的是，在一項(xiàng)用于經(jīng)既往治療并進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的2期臨床試驗(yàn)中(NCT01876511)，研究者分析了PD-1抑制與DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的關(guān)系。在MMR缺陷的結(jié)直腸癌患者(CRC)和MMR-缺陷的非CRC患者中，首要終點(diǎn)客觀緩解率分別為62%和60%，而在MMR完全的CRC患者中為0%。同樣，MMR缺陷的患者疾病控制率也高。之前研究者曾注意到高突變發(fā)生和對(duì)于PD-1抑制劑的響應(yīng)正相關(guān)，因此假定有一部分的腫瘤患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑更加敏感。這一研究結(jié)果剛好驗(yàn)證了之前的假設(shè)。接著這一研究，默沙東又開展了在轉(zhuǎn)移性CRC患者中的KEYNOTE 164 (NCT02460198)臨床試驗(yàn)。分析師一致預(yù)測(cè)該藥物銷售額將從2015年的5.06億美元增長(zhǎng)到2020年的39.22億美元。
IO領(lǐng)域另一個(gè)值得關(guān)注的PD-檢查點(diǎn)抑制劑是羅氏的PD-L1抑制劑atezolizumab，該藥于2015年4月開始3期臨床，用于經(jīng)PD-L1選擇的未經(jīng)化療的IV期NSCLC患者，與順鉑(或卡鉑)聯(lián)用培美曲塞對(duì)照(NCT02409342)，或者與順鉑(或卡鉑)聯(lián)用吉西他濱對(duì)照(NCT02409355)。之前一項(xiàng)在563名NSCLC患者的研究中，atezolizumab的總反應(yīng)率為20%，而且在保存的組織中PD-L1的表達(dá)和對(duì)抗PD-L1的治療響應(yīng)也呈現(xiàn)了一定的相關(guān)性。在PD-L1表達(dá)高的患者中觀察到了最佳緩解率(50%)。分析師一致預(yù)測(cè)該藥物銷售額將從2016年的1.16億美元增長(zhǎng)到2020年的23.26億美元。
PD-L1腫瘤表達(dá)水平和有效性
目前這類藥物在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)時(shí)，入組的患者是否需要對(duì)PD-1表達(dá)進(jìn)行篩選引起了人們進(jìn)一步探討。在上述提及的Opdivo的臨床中，研究者都分析了PD-L1的表達(dá)情況，CheckMate 057臨床中，在PD-L1表達(dá)的NSCLC患者中，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低27%，且緩解率顯著升高；在Opdivo用于黑色素瘤的臨床中，無論P(yáng)D-L1是否表達(dá)，緩解率都無太大差別。然而，在CheckMate 067的亞組分析中，對(duì)于PD-L1表達(dá)
這些數(shù)據(jù)表明了研究PD-L1表達(dá)水平和臨床收益相關(guān)性的重要性，尤其是因?yàn)镮O復(fù)方治療帶來的高藥費(fèi)問題，藥費(fèi)話題在51屆ASCO年會(huì)也引起了激烈的討論。BMS和默沙東通過和安捷倫的合作，管線中都有免疫組化的伴隨診斷試劑。然而，ASCO的專家告訴Reuters，與基因變異水平檢測(cè)不同，蛋白水平并不能作為指導(dǎo)腫瘤治療的可靠指標(biāo)，因?yàn)闄z測(cè)會(huì)根據(jù)腫瘤組織活檢的位置和腫瘤擴(kuò)散的程度而有所不同，而且，制藥公司開發(fā)的檢測(cè)方法也并不會(huì)受到和藥物一樣的嚴(yán)格法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)管。
小結(jié)
進(jìn)一步積累的臨床結(jié)果將會(huì)決定這些藥物中哪個(gè)會(huì)在IO市場(chǎng)上走的更遠(yuǎn)。由于這些藥物受到需要進(jìn)行PD-L1選擇性研究，聯(lián)用帶來副作用增加等因素的制約，進(jìn)一步的臨床研究也將決定這些藥物未來會(huì)成功還是會(huì)被新的腫瘤治療手段所取代。
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