計(jì)算機(jī)模型有望改善干細(xì)胞移植后臨床效果

弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)(VCU)梅西癌癥中心的科學(xué)家最近發(fā)表了一項(xiàng)研究，支持利用新一代DNA測序和數(shù)學(xué)建模，不僅可以了解干細(xì)胞移植臨床結(jié)果中觀察到的可變性，也為更多沒有相關(guān)供體的患者提供了一個理論框架，使得他們的干細(xì)胞移植成為可能。

盡管研究人員努力讓患者與基因相似的捐贈者相匹配，但是預(yù)測一名干細(xì)胞移植受者是否將會發(fā)展有可能致命的移植物抗宿主病(GVHD，當(dāng)供體的免疫系統(tǒng)攻擊受體的身體時會發(fā)生這種情況)，仍然是幾乎不可能的。最近在《FrontiersinImmunology》雜志發(fā)表的兩項(xiàng)研究，探討了9對供-受者(DRPs)全外顯子測序所獲得的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)預(yù)測哪些患者發(fā)展GVHD的風(fēng)險(xiǎn)最高，是有可行的，因此，將來定制免疫抑制療法可能會改善臨床預(yù)后結(jié)果。這一數(shù)據(jù)提供證據(jù)表明，在干細(xì)胞移植之后患者免疫系統(tǒng)的自身重建，這種方式代表著一種動態(tài)系統(tǒng)，在這個系統(tǒng)中，目前的狀態(tài)決定著隨后將會出現(xiàn)的狀態(tài)。

梅西癌癥中心療法研究發(fā)展項(xiàng)目成員、VCU醫(yī)學(xué)院血液、腫瘤和姑息治療部門副教授AmirToor博士稱：“免疫系統(tǒng)似乎是混亂的，但那是因?yàn)橛刑嗟淖償?shù)參與進(jìn)來。我們證明存在一種潛在的秩序。使用新一代DNA測序技術(shù)，我們有可能解釋許多的分子變量，最終它們可確定一名供體的免疫系統(tǒng)將如何更好地移植到患者體內(nèi)。”

Toor的第一項(xiàng)研究揭示了一種龐大而無限的GVHD發(fā)展?jié)摿?，用于匹配DRPs的傳統(tǒng)方法不能解釋。測定供-受體親和性的傳統(tǒng)方法，使用人類白細(xì)胞抗原(HLA)檢測。HLA是指調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞其表面蛋白質(zhì)的編碼基因。HLA檢測試圖配對具有相似HLA構(gòu)成的DRPs。

具體地說，Toor及其同事使用全外顯子組測序(wholeexomesequencing)，來檢測移植DRPs的次要組織相容性抗原(mHA)的變化。這些mHA是存在于HLA分子上的蛋白質(zhì)片段，HLA是細(xì)胞表面的受體，細(xì)胞內(nèi)降解的這些蛋白質(zhì)片段與它們結(jié)合，以便促進(jìn)免疫反應(yīng)。研究人員采用先進(jìn)的計(jì)算機(jī)分析，檢測了mHA和HLA之間的潛在相互作用，發(fā)現(xiàn)在HLA相匹配的DRPs中有高水平的mHA變化，這可能會引發(fā)GVHD。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋為什么許多HLA匹配的受者也會患上GVHD，但是為什么一些HLA錯配的受者從未出現(xiàn)GVHD，仍然還是一個謎。這種表面上的悖論，在《FrontiersinImmunology》發(fā)表的另一篇論文中得以解釋。在這篇文章中，研究小組認(rèn)為，在干細(xì)胞移植后的最早幾周，使用免疫抑制療法抑制肽的產(chǎn)生，到供體T細(xì)胞的抗原呈遞可能被減弱，因此當(dāng)受者重建他們的T細(xì)胞時，GVHD風(fēng)險(xiǎn)就會降低。

干細(xì)胞移植之后，患者開始重建他們T細(xì)胞的過程。T細(xì)胞是一類免疫系統(tǒng)細(xì)胞，通過識別和發(fā)動對病原體(如細(xì)菌、病毒或癌癥)的攻擊，保持身體的健康。T細(xì)胞具有識別抗原的小受體。當(dāng)它們遇到外來抗原時，它們會產(chǎn)生數(shù)千個克隆，這些克隆隨后被要求去防范呈遞抗原的特定病原體。在一個人的一生當(dāng)中，他們將發(fā)育出數(shù)以百萬計(jì)的T細(xì)胞，保護(hù)他們避免存在于環(huán)境中的許多威脅。

患者重建免疫系統(tǒng)的這一關(guān)鍵期，是研究人員工作的重點(diǎn)。在以往的研究中，Toor及其同事在受者T細(xì)胞的DNA中發(fā)現(xiàn)了一種分形圖像。分形是在各個尺度重復(fù)自我的自相似模式?；谒麄兊臄?shù)據(jù)，研究人員認(rèn)為，移植后出現(xiàn)的次要組織相容性抗原，有助于T細(xì)胞克隆家族的成形和發(fā)展。因此，通過免疫抑制療法抑制患者(具有很高的mHA變化)的這一抗原呈遞，可能會影響他們T細(xì)胞的發(fā)展，從而降低GVHD風(fēng)險(xiǎn)。這得到了臨床研究數(shù)據(jù)的支持，表明移植后不久的免疫抑制，可改善不相干DRPs的預(yù)后結(jié)果。

研究人員認(rèn)為，可以用一個方程(如生長的logistic模型，用來解釋人口增長的一個數(shù)學(xué)公式)，來預(yù)測T細(xì)胞克隆的進(jìn)化，并確定患者未來的GVHD風(fēng)險(xiǎn)。

Toor說：“目前，我們依靠來自概率性研究、基于人群的預(yù)后結(jié)果，來確定進(jìn)行干細(xì)胞移植的最佳途徑。開發(fā)可以解釋影響移植預(yù)后關(guān)鍵變化的精確數(shù)學(xué)模型，能夠讓我們使用一種系統(tǒng)的個性化療法來治療患者。我們計(jì)劃繼續(xù)探索這一概念，希望我們能夠?yàn)槊總€人定制移植過程，以改善預(yù)后結(jié)果，并使移植成為更多患者的選擇。”

（責(zé)任編輯：zxwq）