最新的研究發(fā)現(xiàn)，對多次復發(fā)或不能響應標準療法的患有急性淋巴細胞白血病(ALL)的兒童和成人，在接受一個實驗性的個性化細胞療法-CTL019，有90%的患者的病情得到了緩解，揭示了CTL019在未來的臨床實踐中的突破性運用。該研究成果于這周發(fā)表在國際著名的雜志TheNewEnglandJournalofMedicine上。
本次研究依賴于2013年12月發(fā)表在美國血液學協(xié)會年會的初步研究結果。在之前的研究里，包括了來自在費城兒童醫(yī)院接受治療的25名兒童及青少年(5歲到22歲)，以及5名在賓夕法尼亞大學附屬醫(yī)院接受治療的成年人(26歲到60歲)。研究發(fā)現(xiàn)，在接受注入一種被設計的叫做“狩獵者”的T細胞后，30名患者中有27人的病情在實驗中實現(xiàn)了完全緩解，并且78%的患者在治療后的6個月仍然存活著。
“參與了這次實驗的患者一共復發(fā)了4次，包括了60%的進行了干細胞移植的患者。他們的癌癥太具有侵略性，以至于沒有了有效的治療措施”，該研究的資深作者StephanGrupp同時也是賓夕法尼亞佩雷爾曼醫(yī)學院兒科的教授，以及費城兒童醫(yī)院兒童癌癥研究中心的轉化研究主任表示，“我們所發(fā)現(xiàn)的CTL019在治療過程中的持久性應答也是空前的”。
CTL019來源于患者自己的T細胞，在通過與獻血類似的一個分離過程收集得到后，在賓夕法尼亞大學的細胞和疫苗生產設施中重新編程，得到的T細胞能夠靶向的殺死腫瘤細胞。這種被設計的細胞含有一個抗體樣的蛋白，被稱為是嵌合抗原受體(CAR)，它被設計能夠結合到一種被發(fā)現(xiàn)在B細胞表面稱為CD19的蛋白，這包括了幾種類型白血病的癌變B細胞。這種被修飾的“狩獵者”細胞隨后被回注到患者體內，在患者體內它們能夠繼續(xù)增殖并攻擊癌細胞。在CAR內置的一個信號結構域促進了“狩獵者”細胞的快速增殖以構建一個殺死腫瘤細胞的部隊。檢測表明，患者接受的每個工程細胞可增殖出超過1萬個的新細胞。
在本研究里，有19名患者仍然處于緩解期。有15名患者單獨給予了這種治療，其中包括一個已經治療兩年多的九歲大的兒童，他也是第一個接受了該治療的ALL患者。在這項研究里，大多數患者的隨訪期超過六個月，在1.4個月到24個月之間。5名患者接受了別的治療而離開了本研究，他們中的3個人繼續(xù)接受了異體干細胞的移植而得到了緩解。有7名患者在灌輸T細胞后的6周到8.5個月之間病情發(fā)生了復發(fā)，其中有3名患者是以CD19陰性白血病而復發(fā)，因而不能夠被本研究中所修飾的細胞靶向殺死。
所有接受CTL019“狩獵者”細胞的患者在注入細胞后的幾天內都遭受了細胞因子釋放綜合征(CRS)。當然，這是一個關鍵的指標，表明設計的細胞已經開始在患者體內增殖并殺死腫瘤細胞。在這段時間內，30名患者中的22人經歷了溫和的細胞因子釋放綜合征，這包括不同級別的流感樣癥狀，伴有高熱、惡心及肌肉疼痛。8名患者發(fā)展成了嚴重的CRS，這需要對低血壓及呼吸困難進行治療。9名患者接受了托珠單抗(Tocilizumab)的治療(托珠單抗是一種免疫抑制藥物，能夠阻遏炎性細胞因子IL-6的功能)。6名患者也接受了短期的類固醇的治療來應對CRS癥狀。本研究的所有患者最后都從CRS中恢復過來。
對經歷了完全緩解的所有病人的研究發(fā)現(xiàn)，他們體內正常的非癌B細胞也同樣表達了CD19蛋白，在治療過程中這些B細胞與其它的腫瘤細胞一起被T細胞消除。為此，研究人員表示，在CTL019治療后出現(xiàn)了持久性缺乏正常B細胞，這種現(xiàn)象表明基因修飾的T細胞具有持久的活性，可以說是像疫苗一樣提供了長期的作用來阻止腫瘤的復發(fā)。由于B細胞能夠幫助抵抗感染，患者也會需要注射免疫球蛋白來維持健康的免疫功能。
“我們的研究結果支持了CTL019能夠產生持久性的活性來緩解某些嚴重的預治療的ALL患者”，F(xiàn)rey表示，“對干細胞移植后又復發(fā)了的患者，或者在是沒有干細胞捐贈者的情況下，CTL019將會為他們提供新的希望”。
在2014年6月，美國食品藥品管理局授予了CTL019對復發(fā)及難治的成人和兒童ALL具有突破性治療的稱謂，這也加快了新藥的發(fā)展及審查。CTL019是第一個獲得突破性治療這樣的稱謂的個性化細胞療法。目前，第一個多中心的CTL019實驗研究已經于最近在美國開展，而其它的多位點實驗也將在年底啟動。
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