中科大一研究獲重大突破 癌新藥開發(fā)將有大進展

中國科技大學近日又有一科技成果問世，該校蔡剛教授團隊在DNA修復關鍵蛋白研究方面獲得重大突破，在國際上首次在亞納米尺度上描繪出ATR激酶的三維結構，通過獲知這種蛋白對DNA損傷的響應機制，有望指導抗癌新藥的開發(fā)。國際權威學術期刊《科學》12月1日發(fā)表了該成果。
 

人體細胞通過不斷分裂來修補和替換受損組織，每一次分裂都需要重新“復印”一次“遺傳藍圖”。在DNA的復制過程中，會不可避免地發(fā)生“錯印”，這種損傷如得不到修復將導致細胞死亡。

在人體中有一種名為ATR激酶的蛋白質，它一旦感受到DNA損傷的跡象，就會活化細胞固有的修復系統(tǒng)。作為機體負責維持細胞穩(wěn)態(tài)的六大蛋白質激酶之一，ATR激酶負責啟動細胞對DNA損傷和復制壓力的修復。

ATR激酶是如何響應DNA損傷的，又如何活化修復系統(tǒng)？解析ATR激酶的活化機制，一直是現(xiàn)代生命科學領域的核心問題之一。

近期，蔡剛團隊利用冷凍電子顯微鏡，在0.39納米的精度下構建了酵母中的Mec1-Ddc2復合物的原子模型。這種復合物與人體中的ATR蛋白和它的信號通路伴侶蛋白ATRIP，具有很高的結構相似度。

“使用頂級的冷凍電子顯微鏡對Mec1—Ddc2復合物進行數(shù)據(jù)收集、圖像處理并三維重構的方法，可以獲得接近原子級別精度的三維結構。”蔡剛介紹，該結構有助于闡明人類ATR—ATRIP復合物的結構和分子機制，驗證并拓展了之前關于ATR的多個發(fā)現(xiàn)。

在國際學界，ATR激酶被視為潛在的癌癥治療靶點。處于待激活狀態(tài)的ATR，一旦檢測到DNA損傷跡象，會迅速被激活。高分辨率的結構信息揭露了ATR激酶的調控位點，闡明其調控機制，有望指導新型癌癥治療藥物的開發(fā)。

目前，中科大蔡剛團隊正在對酵母Mec1-Ddc2復合物及人類ATR-ATRIP復合體的不同激活階段進行成像，團隊希望能開發(fā)出特定性更強、效率更高的ATR抑制劑，以探索優(yōu)化癌癥治療的可能性。