致力中藥國際化 天士力靠核心技術(shù)鑄就現(xiàn)代中藥“智造”產(chǎn)業(yè)鏈

 中國工業(yè)報記者　楊世璋　文/圖

由中國科學院牽頭、天士力集團參與建設(shè)、國家中醫(yī)管理局認可的＂中國德國中醫(yī)藥中心＂日前成立，天士力控股集團董事局執(zhí)行主席閆凱境出席揭牌儀式

“中藥國際化是國家發(fā)展中醫(yī)藥的重大戰(zhàn)略，要談國際化與產(chǎn)業(yè)鏈當從藥品的根本屬性說起。”天士力人士如是說。他稱，“安全、有效和質(zhì)量可控是藥品的根本屬性，在中藥國際化進程中，遇到的難題之一是如何闡明質(zhì)量的可控性和一致性。”

據(jù)介紹，天士力進軍美國FDA已經(jīng)20年，使復(fù)方丹參滴丸成為全球首個成功進行美國FDA Ⅲ期臨床試驗的復(fù)方中藥。早在2010年該藥通過FDA Ⅱ期臨床試驗時，國家中醫(yī)藥管理局局長王國強就給出評價：“這意味著中成藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，第一次得到了全球最嚴格藥政機構(gòu)的認可。”這表明天士力攻克中藥國際化難題取得了重大突破。

業(yè)內(nèi)人士稱，小滴丸飽含大科技，天士力取得如此重大突破的背后，是一條由核心技術(shù)鑄就的現(xiàn)代中藥“智造”產(chǎn)業(yè)鏈，這條產(chǎn)業(yè)鏈貫穿從藥物研發(fā)、藥材種植、中藥提取、制劑生產(chǎn)到市場營銷各環(huán)節(jié)，在我國中藥制造業(yè)是領(lǐng)先的、獨到的，稱得上是進軍中藥國際化的國之利器。

天士力“智造”產(chǎn)業(yè)鏈是怎樣鑄就的？其功力何以獨到呢？對此記者進行了深入采訪和探析。

產(chǎn)業(yè)鏈的源頭：創(chuàng)立了組分中藥研發(fā)新模式

天士力相關(guān)人士告訴記者，天士力秉持“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念，從產(chǎn)業(yè)鏈的源頭即瞄準國際前沿，進行以變革研發(fā)模式破解質(zhì)量可控性難題的探索，開創(chuàng)了以“組分中藥”為主導的現(xiàn)代中藥新藥研究與產(chǎn)業(yè)化新模式。

據(jù)了解，當今藥物研究已進入分子時代，我國傳統(tǒng)中藥的研發(fā)模式還處于“中醫(yī)理論+實驗”的階段，效率和產(chǎn)出比較低。中藥組分研究技術(shù)是以中藥組分為基礎(chǔ)，運用現(xiàn)代藥物設(shè)計思想，經(jīng)過組分配伍優(yōu)化設(shè)計研制中藥，研究其關(guān)聯(lián)的技術(shù)和方法，是創(chuàng)新中藥的重要內(nèi)容。

中國工程院院士張伯禮稱，中藥組分研究技術(shù)有利于科學地解釋中藥的作用機理，制訂科學的中藥生產(chǎn)加工質(zhì)量控制標準，有利于對已經(jīng)上市銷 售的中藥品種進行二次研制和開發(fā)。中藥組分研究通過組分配伍和優(yōu)化設(shè)計，在細胞、分子各藥理水平中提示中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制，闡明中藥的活性組分。

2008年，天士力與天津中醫(yī)藥大學、浙江大學合作，率先組建了國內(nèi)首家以中藥數(shù)字化分析及中藥配伍組分研究為特色的研究機構(gòu)和數(shù)字化組分中藥庫，著手建設(shè)立足于現(xiàn)代科技創(chuàng)新，以組分中藥為主導的組分中藥產(chǎn)業(yè)化開發(fā)技術(shù)平臺和先進制造平臺。

基于以上，經(jīng)天津市科委批準天士力組建了“天津市組分中藥企業(yè)重點實驗室”，以中藥數(shù)字化分析及中藥配伍組分研究為主要研究方向，利用組分配伍研制現(xiàn)代中藥，將計算機設(shè)計和配伍理論引入中藥研發(fā)，深入挖掘中醫(yī)藥寶庫；解決中藥研發(fā)過程中與產(chǎn)業(yè)化、注冊、法規(guī)相脫節(jié)等關(guān)鍵問題，加快成果轉(zhuǎn)化，致力于形成“生產(chǎn)一代、開發(fā)一代、研制一代、儲備一代”的新藥研發(fā)技術(shù)體系。2015年，天士力又獲得國家科技部批準，依托“天津市組分中藥企業(yè)重點實驗室”，建設(shè)了“創(chuàng)新中藥關(guān)鍵技術(shù)國家重點實驗室”，擔綱突破中藥國際化相關(guān)技術(shù)、藥政、標準等瓶頸，解決中藥國際化過程中面臨的質(zhì)量一致性難題，為國家推進中藥國際化搭建良好平臺。

天士力等組建的數(shù)字化組分中藥庫也是國內(nèi)首創(chuàng)，獲取了1萬余個中藥組分、近300個化合物，100余種體外活性篩選模型及組分中藥設(shè)計、優(yōu)化軟件相繼研究成功。這些是組分中藥研究的技術(shù)核心，換言之，是天士力首創(chuàng)中藥組分研究技術(shù)的核心技術(shù)。天士力牢牢把握核心技術(shù)，在中醫(yī)辨證施治理論的指導下，利用有效組分進行創(chuàng)新藥物研發(fā)和老藥二次開發(fā)。據(jù)天士力相關(guān)人士透露，當今，諸如心衰、脂肪肝、乳腺增生、更年期、小兒咳嗽、老年癡呆等許多病癥全世界還沒有更好的療效藥，天士力針對此類疑難病癥，已研制十幾種安全有效的中藥新藥正在臨床試驗中。

產(chǎn)業(yè)鏈的基礎(chǔ)：創(chuàng)建了中藥產(chǎn)業(yè)標準化體系

中藥國際化的本質(zhì)是產(chǎn)業(yè)鏈標準化的國際對接。這是天士力以標準化打基礎(chǔ)鑄就“智造”產(chǎn)業(yè)鏈的深刻體會。

天士力建設(shè)產(chǎn)業(yè)標準化在我國中藥業(yè)是超前的，其超前行動啟于天士力控股集團董事局主席閆希軍的超前意識。早在上世紀90代中期閆希軍就明確指出，中藥是國寶，標準是核心技術(shù)，產(chǎn)業(yè)標準化這件事必須做，必須搶先別人做，要搶占中藥世界標準競爭的制高點，實現(xiàn)真正意義的中藥國際化。他提出，中藥標準國際化不能籠統(tǒng)地說中藥標準與國際接軌，要以我為主實行兩手抓，一手抓創(chuàng)新，一手抓推廣，按國際公認的GAP、GEP、GLP、GCP、GSP和GMP標準加以推廣，以期國際認可我們的中藥標準。

遵循這個思考和思路，天士力歷經(jīng)多年的練內(nèi)功、攻難關(guān)，領(lǐng)先國內(nèi)中藥業(yè)建立了由研發(fā)（GLP）、藥材種植（GAP）、有效組分萃?。╟GEP）、制劑生產(chǎn)（cGMP）、臨床研究（GCP）到市場營銷（GSP）等每個環(huán)節(jié)標準構(gòu)成的全產(chǎn)業(yè)鏈標準體系；并且建立了相應(yīng)的一整套符合國際ICH規(guī)范的中英雙語SOP體系和GXP規(guī)范樣板，成為首批達到國際標準體系的企業(yè)。這其中：藥材種植GAP標準的建立，比國家于2003年推行這個標準超前5年，天士力早于1998年率先建立起符合國際藥材原料種植規(guī)范（GAP）的藥源種植基地，開展標準化育種、培育、種植、采收、加工，實行全過程控制藥材質(zhì)量?；谙刃袑嵺`，天士力參與了國家第一批中藥藥材種植GAP標準的制訂。

藥材有效組分萃取一直是中藥制造業(yè)的技術(shù)瓶頸，天士力獨創(chuàng)的有效組分萃?。℅EP）標準，將數(shù)字化、自動化控制融入中藥提取過程，率先突破了這一技術(shù)瓶頸。當業(yè)內(nèi)通行這一標準時，天士力又上升到了國際認可的CGEP標準，并按照這個標準建成了國內(nèi)水平最高、規(guī)模最大的數(shù)字化中藥提取基地。

為保證全產(chǎn)業(yè)鏈標準體系的有效運行，天士力運用世界先進、歐美國家正在大力推行的數(shù)字化技術(shù)手段，建立了輔于產(chǎn)業(yè)鏈標準體系的質(zhì)量標準評價體系。如具有專屬性的指紋圖譜及相應(yīng)過程控制分析評價標準，能夠科學地揭示復(fù)方中藥多種有效活性成分奧秘，完整地表征中藥物質(zhì)組成特征，配用近紅外光譜技術(shù)實現(xiàn)了從藥材、中間體到制劑的全過程質(zhì)量控制。這是天士力向國際推廣現(xiàn)代中藥標準體系的一種重要手段。

記者在采訪中注意到，天士力打造的產(chǎn)業(yè)標準體系不僅領(lǐng)先業(yè)內(nèi)，而且還做到與時俱進。近年來，天士力隨著標準化—數(shù)字化+信息化—制造智能化的推進，通過質(zhì)量數(shù)字化解析、過程數(shù)字化控制和裝備智能化集成，打通了質(zhì)量數(shù)字化設(shè)計、控制與評價的技術(shù)路徑，形成了一套符合國際化要求的工藝質(zhì)量技術(shù)標準。該方法體系以中藥滴丸劑、凍干粉針劑代表性品種為對象進行了研究與實踐，技術(shù)平臺在標準化基礎(chǔ)上向智能化提升。此外，天士力還承擔了“國家中藥標準化項目”任務(wù)，以“復(fù)方丹參滴丸國家中藥標準項目”為龍頭，帶動中藥大產(chǎn)品先進標準化建設(shè)，實現(xiàn)工藝規(guī)程、控制標準和工業(yè)裝備的全面升級。

有道是，標準如同音符是世界共通的“語言”。天士力在進軍國際化中，用標準化與世界對話，從分子水平說清楚了復(fù)方中藥組分，把“丸散膏丹、神仙難辨”演繹成為“創(chuàng)新中藥、數(shù)字解析”，打開了中藥神秘的“黑匣子”。

天士力為適應(yīng)國際市場需求自主創(chuàng)新研制的現(xiàn)代中藥＂智造＂設(shè)備高速滴丸機擁有自主知識產(chǎn)權(quán)

產(chǎn)業(yè)鏈的主體：打通了知能制造關(guān)鍵技術(shù)路徑

2016年11月25日，國內(nèi)藥業(yè)知名企業(yè)和藥業(yè)“2016智能制造試點示范企業(yè)”的100多名代表聚集天士力，由國家工信部組織的“醫(yī)藥工業(yè)智能制造現(xiàn)場交流會”在這里召開。據(jù)悉，工信部將此會放到天士力，意在對天士力創(chuàng)建的現(xiàn)代中藥智能制造模式進行示范和推廣。

據(jù)了解，目前，國內(nèi)中藥業(yè)已有眾多企業(yè)建立了中藥生產(chǎn)自動化裝備系統(tǒng)，然而，中藥分段式單元制造流程模式、過程實時檢測控制技術(shù)發(fā)展滯后等問題，阻礙了中藥制造數(shù)字化、智能化程度的提高。

在這種背景下，天士力創(chuàng)建的現(xiàn)代中藥智能制造模式，是針對中藥產(chǎn)業(yè)在生產(chǎn)工藝、制造裝備、在線控制等方面的技術(shù)瓶頸，通過核心裝備自主創(chuàng)新以及生產(chǎn)工藝優(yōu)化集成，將單機并聯(lián)、數(shù)量復(fù)制規(guī)模化升級為連續(xù)化生產(chǎn)模式。整體“智造”模式，是創(chuàng)新整合現(xiàn)代化信息技術(shù)、系統(tǒng)科學與工程、過程分析技術(shù)（PAT）等先進制造技術(shù)，構(gòu)建全生產(chǎn)流程數(shù)據(jù)信息統(tǒng)一平臺以及工藝控制模模庫，實途生生生生生管理數(shù)字化、可視化和生產(chǎn)執(zhí)行層/過程控制層/企業(yè)管理層一體信息化，建成以“數(shù)字化、智能化、集成式”為特征的現(xiàn)現(xiàn)中保智能制月車間。業(yè)內(nèi)人士士為，天士力創(chuàng)建的這種現(xiàn)代中藥智能制造模式，打通了現(xiàn)代中藥制造智能化的關(guān)鍵技術(shù)路徑，構(gòu)建了現(xiàn)代中藥智能制造體系，解決了復(fù)方中藥每一批次化學物質(zhì)均勻一致、療效一致的難題。

在工信部組織的現(xiàn)場會上，令與會代表格外注目的是天士力自主創(chuàng)新研制的超高速滴丸機。該設(shè)備將提取車間生產(chǎn)的提取物與輔料混合藥液，通過滴制盤以4倍重力加速度，從特建車間四層樓高位垂直滴人18米長的-130℃深冷氮氣中，瞬間冷凝成固體微滴丸、迅速升溫干燥灌裝成膠囊。據(jù)介紹，超高速滴丸機是專為適應(yīng)國際市場需求研制的，是把滴丸做成微丸膠囊，這一中藥劑型的創(chuàng)新引發(fā)了滴丸機的更新?lián)Q代。傳統(tǒng)滴丸機都是自然重力滴制，滴速為每秒2～3滴，受物料性質(zhì)及丸徑影響慢的要數(shù)秒一滴；天士力研制的新一代超高速滴丸機是以4倍重力加速度高頻振動滴制，滴速可根據(jù)工藝要求設(shè)定高達每秒數(shù)百滴，滴丸直徑可根據(jù)產(chǎn)品要求設(shè)置從數(shù)mm到小于1mm，微滴丸劑型達到更高載藥量。相關(guān)人士告訴記者，天士力研制這臺超高速滴丸機，經(jīng)歷了7年無數(shù)次的技術(shù)攻關(guān)和科學實驗，成功地把多項高新技術(shù)融人中藥制藥設(shè)備，是個多項原始創(chuàng)新的集合體，其電磁懸浮高頻振動技術(shù)、深冷技術(shù)是難以復(fù)制的核心技術(shù)。這臺世界領(lǐng)先的原始創(chuàng)新集合體，是天士力靠核心技術(shù)鑄就現(xiàn)代中藥“智造”體系的一個縮影。

值得稱道的是，天士力在推進制造智能化中，還不斷總結(jié)實踐，創(chuàng)造了一些寶貴的經(jīng)驗。如，天士力董事局主席閆希軍對現(xiàn)代中藥“智造”的本質(zhì)作了精辟概述，即：把中藥模糊語言轉(zhuǎn)換為數(shù)字化語言，把中藥數(shù)字語言集成為邏輯性系統(tǒng)，把中藥數(shù)字化系統(tǒng)導人智能制造裝備，生產(chǎn)出載有智能數(shù)字化信息的“會說話”的現(xiàn)代中藥產(chǎn)品。再如天士力醫(yī)藥集團就如何推進制造智能化總結(jié)出“五個1”工程，即：建立1個“規(guī)范化、標準化”生產(chǎn)流程，開發(fā)1套控制要素“數(shù)字化、模型化”工藝技術(shù)，發(fā)展1種數(shù)據(jù)集成“網(wǎng)絡(luò)化”管理方式，打通1條企業(yè)管理“信息化”路徑，最終構(gòu)建1套“智能化、集成化”中藥制造與管理的模式。有專家稱，天士力的這些總結(jié)，源于實踐，富于理性，通過研究事物內(nèi)在聯(lián)系，揭示了規(guī)律性的東西，對于推動醫(yī)藥業(yè)制造智能化很有指導意義。

常言道，功到自然成。天士力靠核心技術(shù)鑄就的現(xiàn)代中藥“智造”體系，成為其進軍美國FDA攻關(guān)克難的利器。據(jù)介紹，闖關(guān)美國FDA最難的地方在于中成藥大多數(shù)是復(fù)方的，有效成分特別多，很難像西藥那樣解釋清楚到底是哪種化學物質(zhì)在起作用，但美國FDA的驗證規(guī)定必須用科學手段說清楚，并確保各批次化學物質(zhì)均勻一致療效一致。對此，天士力將“智造”的復(fù)方丹參滴丸新型微丸膠囊，提交美國FDA進行Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，用載有智能數(shù)字化信息的“會說話”的現(xiàn)代中藥，說清楚藥效物質(zhì)和作用機理并接受嚴格的臨床驗證，從而，得到美國FDA對復(fù)方丹參滴丸安全性、有效性和質(zhì)量可控性的認可，使國人看到了破冰中藥國際化的希望和曙光。

產(chǎn)業(yè)鏈的后盾：擁有強勁的自主創(chuàng)新能力

自主創(chuàng)新能力是核心技術(shù)之本。天士力能夠靠核心技術(shù)鑄就現(xiàn)代中藥“智造”產(chǎn)業(yè)鏈并成為藥業(yè)之經(jīng)典，在于有一個龐大而完善的技術(shù)研發(fā)體系作后盾，這個體系實行“自主研發(fā)、合作研發(fā)、產(chǎn)品引進、投資市場優(yōu)先許可權(quán)四位一體”+“研產(chǎn)銷投一體化IPD整合式”的研發(fā)創(chuàng)新模式，生成了強勁的自主創(chuàng)新能力。

天士力的技術(shù)研發(fā)體系，系由以新藥創(chuàng)制為目標的天士力研究院、以技術(shù)創(chuàng)新為目標的產(chǎn)業(yè)技術(shù)平臺和為突破行業(yè)關(guān)鍵技術(shù)提供科學支撐的聯(lián)合研發(fā)中心等三大支柱構(gòu)成。天士力研究院設(shè)有現(xiàn)代中藥開發(fā)、化學藥品開發(fā)、生物藥品開發(fā)、保健食品開發(fā)、功效健康水開發(fā)等5個產(chǎn)品開發(fā)中心，設(shè)有藥理毒理研究、藥物分析研究、臨床醫(yī)學、藥政事務(wù)、國際研發(fā)、中藥材質(zhì)量檢測檢驗等6個公共技術(shù)中心。天士力富有激勵性的業(yè)績薪酬、知識參與分配機制以及企業(yè)發(fā)展愿景，吸引了國內(nèi)外的各路人才加盟，在457人的科研大軍中，有國家千人計劃1人，天津千人計劃1人，海外歸國高端人才37人，博士及在站博士后85人，碩士264人。在天士力，員工可以自由組合成團隊提出創(chuàng)新項目申請，項目通過評審后公司給予資金支持，無論項目成功與否均可再次提出申請。這種自由寬松的創(chuàng)新氛圍極大地激發(fā)了廣大員工的創(chuàng)新熱情。

天士力在加強自身研發(fā)體系的同時，用開放思維建設(shè)了“沒有圍墻的研究院”，以“不求所在、但求所用、成果所有、利益共享”為原則，聘請專家作顧問，設(shè)立博士后科研工作站，先后與天津中醫(yī)藥大學、北京大學醫(yī)學部、浙江大學、第二軍醫(yī)大學、大連工業(yè)大學、西北農(nóng)林科技大學、天津大學、武漢藥谷等組建了產(chǎn)學研聯(lián)合實驗室，與法國Pharnext、法國Transgene、韓國Genexine等組建了旨在科研合作的合資公司。天士力通過這種多形式的產(chǎn)學研聯(lián)合研發(fā)平臺，不僅獲取了行業(yè)技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)關(guān)鍵的科學基礎(chǔ)知識，而且進一步提升了技術(shù)研究能力和水平。

“四位一體”+“IPD整合式”研發(fā)創(chuàng)新模式為天士力積淀了強勁的自主創(chuàng)新能力。從而，天士力研究院被評定為“國家認證企業(yè)技術(shù)中心”、“國家級研發(fā)中心”、“國家級創(chuàng)新藥物國際聯(lián)合研發(fā)中心”，天士力獲評為“國家技術(shù)創(chuàng)新示范企業(yè)”等。不僅如此，國家發(fā)改委還批準天士力建設(shè)“中藥先進制造技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室”，擔當以復(fù)方中藥國際化為核心目標的全產(chǎn)業(yè)鏈制造技術(shù)與裝備創(chuàng)新的科研，把天士力推上了引領(lǐng)中藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的領(lǐng)軍地位。

20年多來，天士力憑靠強勁的自主創(chuàng)新能力，先后承擔國家863計劃、973計劃、重大新藥創(chuàng)制專項等科研課題115項，獲得國家科技進步獎4項、國家級重點新產(chǎn)品3項，省部級科技進步獎18項，申請專利1783件（PCT94件），其中發(fā)明專利1500件（PCT94件），已獲授權(quán)專利1115件（PCT286件）。

20年多來，天士力秉持爭做現(xiàn)代中藥第一品牌的戰(zhàn)略目標，致力于原始創(chuàng)新，創(chuàng)造了許多個業(yè)內(nèi)領(lǐng)先和第一：

——第一家建設(shè)了符合國際藥材種植規(guī)范（GAP）的藥源種植基地，創(chuàng)立了突破藥材萃取技術(shù)瓶頸的GEP標準，進而建立了完善的中藥產(chǎn)業(yè)標準體系。

——第一家提出并實現(xiàn)組分中藥研發(fā)新模式，首家組建了中藥數(shù)字化分析配伍組分研究機構(gòu)和組分中藥數(shù)據(jù)庫。

——第一家打造了現(xiàn)代中藥先進技術(shù)制造平臺，建設(shè)了數(shù)字化控制國內(nèi)最大規(guī)模的滴丸制劑生產(chǎn)線。

——第一家使復(fù)方丹參滴丸成為全球首個成功進行美國FDA Ⅲ期臨床試驗的復(fù)方中藥。

天士力在創(chuàng)新路上還有不少的領(lǐng)先和第一……

縱觀這些領(lǐng)先和第一，可以說是中國中藥產(chǎn)業(yè)革命的創(chuàng)舉，更是天士力這個后來者一躍成為中藥現(xiàn)代化國際化領(lǐng)軍者的最好見證。