首證膽固醇酯化酶與肝癌因果關(guān)系 蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代來了

首證膽固醇酯化酶與肝癌因果關(guān)系，2月的最后一天，英國《自然》雜志在線發(fā)表中國學(xué)者的論文《早期肝細(xì)胞癌蛋白質(zhì)組分子分型及新治療靶標(biāo)研究》，為眾多肝癌患者帶來福音?？茖W(xué)家首次發(fā)現(xiàn)膽固醇代謝途徑重編程與肝細(xì)胞癌之間的直接聯(lián)系，捕捉到肝細(xì)胞癌精準(zhǔn)治療的潛在新靶點(diǎn)。這是“中國人類蛋白質(zhì)組計劃”的最新重磅成果。

首證膽固醇酯化酶與肝癌因果關(guān)系

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有70萬肝癌新發(fā)病例，中國占一半以上；在我國主要惡性癌癥中，肝癌發(fā)病率位居第四、致死率則排在第三。

肝癌是發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤。臨床試驗(yàn)顯示，即便是根治性手術(shù)，仍有相當(dāng)比例的患者面臨復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。如何針對高惡的肝癌病人實(shí)行精準(zhǔn)識別和有效治療，是當(dāng)前的世界性難題。

在“中國人類蛋白質(zhì)組計劃”中，我國科研人員根據(jù)101例早期肝細(xì)胞癌及配對癌旁組織樣本的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，將早期肝細(xì)胞癌患者，分成三種蛋白質(zhì)組亞型：第一類患者僅需手術(shù)，要防止過度治療；第二類患者需要手術(shù)加其他的輔助治療；第三類患者占比30％，術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)死亡的危險系數(shù)最大，是最后的“硬骨頭”。

他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在第三類患者的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)里，膽固醇代謝通路發(fā)生了重編程，而且膽固醇酯化酶濃度越高，術(shù)后復(fù)發(fā)死亡的風(fēng)險越大。而通過抑制膽固醇酯化酶SOAT1，能減少細(xì)胞質(zhì)膜上的膽固醇水平，有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。

這是研究團(tuán)隊在國際上首次發(fā)現(xiàn)膽固醇代謝途徑重編程與肝細(xì)胞癌之間的直接聯(lián)系，證實(shí)膽固醇酯化酶在肝癌中的重要作用。

膽固醇與腫瘤到底什么關(guān)系呢？作為本次論文的通訊作者，“中國人類蛋白質(zhì)組計劃”首席科學(xué)家、中國科學(xué)院院士賀福初解釋，以前有一些蛛絲馬跡，人們覺得好像降膽固醇的藥物，比如治療腦卒中、冠心病、心血管病等疾病的藥物，對腫瘤的預(yù)防和治療有些效應(yīng)，但是一直沒有明確的結(jié)論，“對于膽固醇代謝的異常與肝癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系，我們進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證，現(xiàn)在證明兩者是因果關(guān)系。”

不僅如此，研究人員還驗(yàn)證，針對膽固醇酯化酶SOAT1的抑制劑——“阿伐麥布”在肝癌患者的腫瘤異種移植模型上表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，“阿伐麥布”有望成為治療預(yù)后較差肝細(xì)胞癌患者的潛在靶向治療藥物。

“夭折”之藥既可診斷又可干預(yù)

關(guān)于“阿伐麥布”，說來也相當(dāng)神奇。它本來是用來治療動脈粥樣硬化的一種藥物，目前并沒有成藥。論文第一作者、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員姜穎介紹，十幾年前，這個藥物研發(fā)時，一期和二期臨床實(shí)驗(yàn)都通過驗(yàn)證，臨床用藥的安全性沒有問題，但是在三期臨床實(shí)驗(yàn)時，由于藥效不佳沒有獲批上市而夭折。

姜穎說，“阿伐麥布”可以彌補(bǔ)現(xiàn)有肝癌治療靶向藥物兩大主要問題：第一，目前臨床用于肝癌靶向治療的藥物沒有伴隨診斷試劑，而“阿伐麥布”靶點(diǎn)明確，可以開發(fā)其對應(yīng)的伴隨診斷試劑；第二，“阿伐麥布”對膽固醇酯化酶SOAT1升高的患者進(jìn)行靶向干預(yù)，可以極大地提高早期肝細(xì)胞癌預(yù)后較差患者的治愈率。

這也是他們今后將要著力攻關(guān)的方向。一方面研究SOAT1精準(zhǔn)診斷試劑盒，另一方面要讓“阿伐麥布”起死回生。

賀福初也告訴記者，后來團(tuán)隊做了頭頸癌、胃癌、前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌等相關(guān)的研究，SOAT1的高豐度與這些腫瘤的不良預(yù)后普遍正相關(guān)，“從科學(xué)上來講，‘阿伐麥布’將來不僅可用于肝癌的治療，而且對這些實(shí)體性腫瘤也有廣泛作用，這有可能開啟一個腫瘤治療的重大突破。”

中國人類蛋白質(zhì)組計劃迎曙光

耗時13年、由6國科學(xué)家參與的“人類基因組計劃”，被稱為人類歷史上三大科技工程之一。科學(xué)界曾經(jīng)認(rèn)為，只要完成這一偉大的計劃，人類生命的奧秘就會被揭示。但事實(shí)并非如此。賀福初說，“后來我們認(rèn)識到，人類基因組計劃只是把一本‘天書’給印制出來，要解讀這本‘天書’，還得靠蛋白質(zhì)組學(xué)。”

在此背景下，人類蛋白質(zhì)組計劃走上舞臺。2014年在京啟動的“中國人類蛋白質(zhì)組計劃”，以中國重大疾病的防治需求為牽引，力圖繪制人類蛋白質(zhì)組生理和病理精細(xì)圖譜、構(gòu)建人類蛋白質(zhì)組“百科全書”，為提高重大疾病預(yù)防診治水平提供有效手段。

據(jù)了解，本次公布的成果由軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生命組學(xué)研究所、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）、蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室賀福初院士團(tuán)隊、錢小紅研究員團(tuán)隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團(tuán)隊、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院邢寶才教授團(tuán)隊完成。

對于這項(xiàng)成果，軍事科學(xué)院稱，這是中國科學(xué)家在肝細(xì)胞癌蛋白質(zhì)組領(lǐng)域研究取得的重大突破，具有廣泛的社會應(yīng)用價值，是“中國人類蛋白質(zhì)組計劃”迎來的第一道曙光。賀福初則說，這說明“蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代”正走向我們。