降糖藥聯(lián)合治療怎么樣？效果怎么樣呢？近年來，二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑等新型降糖藥物的上市為聯(lián)合治療提供了更多選擇。然而，關(guān)于口服降糖藥(OAD)聯(lián)合治療的時機、不同患病特征人群如何選擇聯(lián)合方案等問題，目前尚缺乏專門的專家共識或指導意見。因此，我國部分臨床內(nèi)分泌學專家基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)和臨床經(jīng)驗共同制定了本共識。本文摘錄了共識中的部分內(nèi)容，供廣大醫(yī)生讀者參考，內(nèi)容主要聚焦于啟動OAD聯(lián)合治療的時機以及在某些特殊人群中應用需注意哪些事項。
一、OAD種類
目前國內(nèi)已上市的OAD共有7大類：分別是二甲雙胍、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(TZDs)、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑。
二、OAD聯(lián)合治療時應遵循的原則
聯(lián)合治療時應遵循以下原則。
1.無論采取何種聯(lián)合治療方案，生活方式干預是基礎(chǔ)。
2.首先綜合評估患者的具體情況，包括年齡、病程、血糖(HbA1c、空腹血糖、餐后血糖)、體重、低血糖風險、肝腎功能、并發(fā)癥、伴發(fā)疾病、經(jīng)濟能力、接受意愿等，制定個體化的血糖目標值，達標的前提是安全；然后再結(jié)合藥品的具體特點選擇不同的聯(lián)合治療方案。
3.聯(lián)合的要點：
①作用機制互補的藥物聯(lián)合；
②聯(lián)合方案應使低血糖風險和嚴重程度最小化，不良反應無疊加；
③如患者合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)，應優(yōu)先選擇聯(lián)合具有明確心血管獲益證據(jù)的藥物，以最大限度降低患者心血管事件和死亡風險；
④對于超重或肥胖的T2DM患者，盡量選擇聯(lián)合減重或不增加體重的藥物，以改善胰島素抵抗和減少血糖控制的難度。
三、哪些情況下可以啟動OAD聯(lián)合治療
關(guān)于啟動OAD聯(lián)合治療的HbA1c切點值，目前國內(nèi)外尚未達成一致意見。
《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》建議：二甲雙胍單藥治療3個月HbA1c≥7.0%時，則可啟動二聯(lián)治療。
2019年美國糖尿病學會(ADA)指南建議：二甲雙胍單藥治療3個月HbA1c≥7.0%或初診患者HbA1c≥9.0%時，即可啟動二聯(lián)治療。
2018年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)/美國內(nèi)分泌學院(ACE)指南建議：初診患者HbA1c≥7.5%且臨床癥狀明顯者或初診HbA1c≥9.0%者，需起始二聯(lián)治療。
中國《2型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導意見》指出：需要短期胰島素強化治療的患者，其高血糖得到有效控制或緩解之后，部分患者可以改為OAD聯(lián)合治療。
相較于傳統(tǒng)的階梯治療方案，早期聯(lián)合治療可使T2DM患者的血糖盡早得到有效控制，從而改善預后。
以二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑為例，隨機對照試驗(RCT)研究顯示，在新診斷T2DM患者中，與單用大劑量二甲雙胍(2 000 mg/d)相比，起始聯(lián)合利格列汀(5 mg/d)＋低劑量二甲雙胍(1 000 mg/d)具有相似的療效和安全性，且胃腸道不良反應較少。匯總分析顯示，在初治T2DM患者中，與單用大劑量二甲雙胍相比，DPP-4抑制劑聯(lián)合低劑量二甲雙胍的療效相似，而無胃腸道不良反應且HbA1c達標(≤6.5%)的比例更高。
低劑量二甲雙胍起始聯(lián)合DPP-4抑制劑在新診斷T2DM患者的治療優(yōu)勢同樣也在兩項中國研究——二甲雙胍添加維格列汀治療對比二甲雙胍單藥劑量上調(diào)治療在T2DM患者的安全性和有效性研究(VISION)和沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍起始治療中國2型糖尿病患者的療效和安全性(START)研究中得到證實。
因此，低劑量二甲雙胍與DPP-4抑制劑起始聯(lián)合治療的方案可以作為大劑量二甲雙胍不能耐受患者的另一種治療選擇。
如果兩種OAD聯(lián)合治療3個月沒有達到或維持HbA1c的控制目標，在充分評估藥物特性和患者因素后可啟動聯(lián)合第三種OAD或胰島素、胰升糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑治療。
四、 OAD聯(lián)合治療在某些特殊人群中應用需注意哪些事項？
1．T2DM合并ASCVD患者：
對于T2DM合并ASCVD患者，可選擇具有明確心血管獲益證據(jù)或至少是不增加心血管事件的降糖藥物，以保障患者安全?；诂F(xiàn)有的降糖藥物CVOT證據(jù)，建議合并ASCVD的T2DM患者首選二甲雙胍與SGLT-2抑制劑的聯(lián)合方案。由于TZDs、沙格列汀和阿格列汀的使用與HF風險增加有關(guān)，應盡量避免在該人群中使用。
2．T2DM合并超重或肥胖患者：
體重或腰圍增加均可加重胰島素抵抗和增加血糖控制的難度。對于T2DM合并超重或肥胖患者，在二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案中應盡量選擇減輕體重或不增加體重的降糖藥物，如SGLT-2抑制劑、α-糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑。
3．存在嚴重低血糖風險的患者：
老年、限制碳水化合物攝入、肝功能不全的T2DM患者易出現(xiàn)低血糖，此類患者在選擇聯(lián)合治療方案時應盡量避免使用增加低血糖風險的降糖藥物。
4．T2DM合并慢性腎臟病(CKD)患者：
二甲雙胍禁用于估算的腎小球濾過率(eGFR)<45 ml·min－1·(1.73 m2)－1的腎功能不全患者；
磺脲類藥物中，格列喹酮可用于eGFR≥30 ml·min－1·(1.73 m2)－1的輕中度腎功能不全患者；
瑞格列奈可用于不同階段的腎功能不全患者，但在CKD 4、5期患者中使用應注意調(diào)整劑量；
所有的α-糖苷酶抑制劑均可用于eGFR≥30 ml·min－1·(1.73 m2)－1的輕度腎功能不全患者；
羅格列酮可以用于不同階段的腎功能不全患者且無需調(diào)整劑量，但需要警惕水鈉潴留和誘發(fā)HF的風險；
除利格列汀外，其他DPP-4抑制劑在腎功能不全患者中使用時應根據(jù)eGFR調(diào)整劑量；
在中重度腎功能不全患者中，由于降糖療效減低，故不建議使用SGLT-2抑制劑。
5．老年T2DM患者：
老年T2DM患者的胰島功能較差，血糖波動幅度大，更應注重降糖治療的安全性，特別是防止嚴重低血糖的發(fā)生。此外，老年T2DM患者常有更高的ASCVD危險因素聚集，并同時存在多種并發(fā)癥或伴發(fā)疾病，且骨質(zhì)疏松癥和骨折的風險增加。因此，推薦二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑作為一線治療選擇或以此為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。
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