藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制

藥物所致肝損害取決于兩方面的因素，一為藥物本身對(duì)肝臟的損害，二為機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)。故前者常被稱為可預(yù)測(cè)性損害，后者則多呈不可預(yù)測(cè)性。

一、中毒性肝損害

通過(guò)此途徑引起肝損害的藥物稱為直接肝毒劑或真性肝毒劑、可預(yù)測(cè)性肝毒劑，其導(dǎo)致的肝損害又分為兩型：直接損害和間接損害。

直接損害的藥物多屬于原漿毒性，除引起肝損害外，也可同時(shí)引起其他臟器的損傷，其對(duì)肝細(xì)胞及細(xì)胞器無(wú)選擇性，此類藥物的損害主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450酶系代謝產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基、氧自由基等的作用。親電子基與肝細(xì)胞大分子蛋白質(zhì)巰基部位形成共價(jià)結(jié)合，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能破壞。其他自由基、氧基則可使細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜上的不飽和脂肪酸過(guò)氧化，改變膜的流動(dòng)性和通透性，最終破壞膜的完整性，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。另外，一些代謝產(chǎn)物還可通過(guò)親電子基、自由基等與肝細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)合，誘發(fā)免疫損傷，通過(guò)直接途徑引起肝損害的常見(jiàn)典型藥物有對(duì)乙酰氨基酚、四氯化碳、異煙肼等。

間接性肝損害主要通過(guò)藥物對(duì)肝細(xì)胞正常代謝的干擾，繼之發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變而致。根據(jù)其干擾代謝的環(huán)節(jié)不同，可分為細(xì)胞毒型和膽汁淤積型。⑴細(xì)胞毒型：藥物選擇性的干擾肝細(xì)胞的某個(gè)環(huán)節(jié)，最終影響蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性或壞死，如四環(huán)素、甲氨喋呤、巰嘌呤等。⑵膽汁淤積型：此型又分為兩類，單純淤膽（毛細(xì)膽管型）和淤膽伴有肝細(xì)胞損傷與炎癥（肝細(xì)胞毛細(xì)膽管型）。前者的典型藥物有甲睪類同化激素與口服避孕藥。肝細(xì)胞毛細(xì)膽管型的典型藥物為氯丙嗪，另外乙醇等造成的淤膽也部分的通過(guò)此途徑。氯丙嗪可與膽鹽形成不溶性復(fù)合物，改變肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，影響膜的流動(dòng)性，使肝竇及毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)體受損；抑制肝竇Na＋－K＋ATP酶，減少肝細(xì)胞對(duì)膽鹽的攝取，使膽鹽依賴性膽汁流減少，最終造成淤膽，并同時(shí)導(dǎo)致肝細(xì)胞膜完整性受損，肝細(xì)胞腫脹、甚至破壞，引發(fā)藥物性肝炎。

二、免疫介導(dǎo)性肝損害

由于多數(shù)藥物分子量較小，一般只具有反應(yīng)性而尚無(wú)抗原性，很少直接激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答，但在某些特異質(zhì)個(gè)體，這種半抗原與肝內(nèi)特異性蛋白結(jié)合后可成為抗原；部分藥物也可在藥酶系統(tǒng)（如細(xì)胞色素P450系統(tǒng)）的作用下，發(fā)生生物轉(zhuǎn)化或生成某些代謝產(chǎn)物，繼之與一些載體蛋白結(jié)合，形成抗原，誘發(fā)免疫應(yīng)答，導(dǎo)致肝臟損害。免疫介導(dǎo)性肝損害的典型藥物之一為氟烷類麻醉藥，其在細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)CYP2E1的作用下，生成代謝產(chǎn)物三氟乙烷氯化物，后者可與肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的多肽結(jié)合，形成完整抗原，誘發(fā)免疫反應(yīng)。免疫介導(dǎo)性肝損害既可通過(guò)產(chǎn)生特異性抗體，激發(fā)體液免疫；也可通過(guò)抗體依賴細(xì)胞毒作用或其他機(jī)制，激發(fā)細(xì)胞免疫，或者同時(shí)激發(fā)兩條途徑共同作用，導(dǎo)致肝臟損傷。

三、遺傳因素或個(gè)體特異質(zhì)在藥物性肝損傷的作用

一些藥物在常規(guī)劑量及正常用法時(shí)對(duì)大多數(shù)人是安全的，其對(duì)肝臟的損傷作用僅發(fā)生在個(gè)別或少數(shù)用者身上，這種反應(yīng)不能用動(dòng)物試驗(yàn)復(fù)制，故一般認(rèn)為此類藥物性肝損傷與個(gè)體遺傳或特異質(zhì)有關(guān)。與遺傳因素或特異質(zhì)有關(guān)的肝損害可分為由代謝異常引起的中毒性損害和免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性損害。

1．代謝異常引起的中毒性損害：由于遺傳基因差異可使得某些個(gè)體肝臟藥酶系統(tǒng)與眾不同，呈現(xiàn)藥物代謝的個(gè)體差異。例如，異煙肼的代謝速率可分為快乙?；吐阴；瘍煞N，分別由常染色體的兩個(gè)等位基因R和r構(gòu)成的純合子或雜合子的顯性或隱性決定。位于肝細(xì)胞表面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的P450系統(tǒng)是由眾多P450酶組成的一組代謝酶系統(tǒng)，每一種P450酶均由一種基因編碼，與人類藥物代謝有關(guān)的P450酶主要有P450Ⅰ、P450Ⅱ與P450Ⅲ。當(dāng)某種P450酶基因變異時(shí)，便會(huì)使其表達(dá)異常，酶活性變異，如當(dāng)P450Ⅱ-D6基因突變導(dǎo)致表達(dá)異常時(shí)，可使抗心律失常藥異喹呱的代謝能力降低，并可使β受體阻滯劑、α1受體阻滯劑、三環(huán)類抑郁劑、鈣離子拮抗劑作用增強(qiáng)、延長(zhǎng)，易導(dǎo)致肝損害。谷胱甘肽是重要的抗氧化劑，有資料表明，某些個(gè)體存在谷胱甘肽合成酶基因缺陷，導(dǎo)致谷胱甘肽合成減少，故這類個(gè)體由于解熱鎮(zhèn)痛藥引起肝損害的可能性明顯增強(qiáng)。

2．免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性損害：部分藥物自身并不具有抗原性，但某些個(gè)體，由于代謝異常，藥物的代謝產(chǎn)物與細(xì)胞蛋白結(jié)合，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，后者甚至可成為機(jī)體的自身抗體，如異煙肼的抗體同時(shí)為抗線粒體M6亞組份抗體，引發(fā)免疫應(yīng)答、或激發(fā)細(xì)胞免疫，釋放淋巴因子，最終導(dǎo)致免疫性肝細(xì)胞破壞。

由遺傳因素或特異質(zhì)導(dǎo)致的代謝異常性中毒性肝損害，常無(wú)皮疹、發(fā)熱、嗜酸粒細(xì)胞增多等變態(tài)反應(yīng)的臨床表現(xiàn)。再次給藥時(shí)復(fù)制出的表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)間也稍晚，而免疫介導(dǎo)的藥物性肝損害表現(xiàn)則會(huì)迅速出現(xiàn)。由遺傳因素或特異質(zhì)誘發(fā)的藥物性肝損害個(gè)體，既可以單獨(dú)通過(guò)代謝異常引起的中毒性途徑或免疫介導(dǎo)途徑，也可以同時(shí)通過(guò)兩條途徑引起肝臟損傷。

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