脂質(zhì)代謝紊亂與腎損害的研究進(jìn)展

關(guān)鍵詞脂質(zhì)代謝紊亂

脂質(zhì)代謝紊亂與腎臟疾病關(guān)系密切，它既是許多原發(fā)或繼發(fā)性腎臟疾病的常見臨床表現(xiàn)，又參與了腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展［1］，而調(diào)脂能減輕和減慢腎損傷進(jìn)展。本文就脂質(zhì)代謝紊亂對腎臟的損害做一簡單綜述。

1血漿脂蛋白

血漿脂蛋白是由膽固醇、甘油三酯、磷脂及載脂蛋白組成的大分子復(fù)合體。以超速離心法根據(jù)脂蛋白密度不同，將其分成五類，即乳糜微粒、極低密度、低密度、中密度、高密度脂蛋白。此外存在一種脂蛋白［lipoprotei，Lp］，其化學(xué)組成與LDL相似，載脂蛋白主要分為apoA、B、C、D、E五類。乳糜微粒主要成分為甘油三酯，載脂蛋白含量少，主要為apoB4apoA、apoC，乳糜微粒為腸道吸收的甘油三酯的主要運載形式。VLDL與LDL的主要成分也是脂質(zhì)，以膽固醇為主，載脂蛋白主要為apoB100、apoC、apoE［2］。

2000年1月美國腎臟基金會在其制定的“慢性腎臟病透析病人生存質(zhì)量指南”中又提出了一項CKD患者血脂評估的新指標(biāo)―非HDL-C［non-highdensitylipoprotcin-cholesterol，non-HDL-C］。non-HDL等于TC減去HDL，故non-HDL中的膽固醇主要是LDL中的CH，與LDL具有很好的相關(guān)性，其目的在于防止任何具致動脈硬化作用的CH“漏網(wǎng)”。另外，non-HDL日間穩(wěn)定性較TG好，并可替代apoB測定的意義。

2脂代謝紊亂致腎損害的細(xì)胞學(xué)機(jī)制

2.1對系膜細(xì)胞功能的影響系膜細(xì)胞調(diào)節(jié)腎小球濾過，生成基質(zhì)成分，參與許多腎小球疾病的發(fā)生、發(fā)展。系膜細(xì)胞表面有LDL、氧化型密度脂蛋白以及極低密度脂蛋白受體，通過受體途徑與相應(yīng)脂蛋白結(jié)合。LDL與系膜細(xì)胞結(jié)合后可使系膜細(xì)胞功能狀態(tài)失調(diào)［3］：LDL對系膜細(xì)胞的刺激具有“雙相效應(yīng)”，即低濃度刺激細(xì)胞增殖，高濃度抑制細(xì)胞增殖并對細(xì)胞有毒性作用。LDL促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖的作用可能與花生四烯酸的代謝有關(guān)。系膜細(xì)胞使花生四烯酸通過細(xì)胞色素P450單氧化酶系統(tǒng)的代謝途徑產(chǎn)生環(huán)氧化物，它能以劑量依靠方式促進(jìn)細(xì)胞增殖；LDL氧化后形成毒性更強(qiáng)的OX-LDL，后者可進(jìn)一步加重系膜細(xì)胞損傷，使系膜細(xì)胞及巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子及生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β、腫瘤壞死因子、血小板源生長因子和白細(xì)胞介素1等。這些細(xì)胞因子能刺激上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞LDL受體基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，促進(jìn)腎內(nèi)沉積的脂質(zhì)與細(xì)胞作用引起腎臟損傷［4］。系膜細(xì)胞本身能氧化LDL、Lp，引起PGE2、PGI2和血栓素A2合成，雌激素參與這一過程的調(diào)節(jié)，OX-LDL又能誘導(dǎo)系膜細(xì)胞凋亡。

2.2對腎小球系膜基質(zhì)的影響腎小球系膜基質(zhì)包括Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白和板層素合成增加，基質(zhì)增多是合成增加和降解減少共同作用的結(jié)果。LDL及氧化的LDL均能在體外刺激細(xì)胞外基質(zhì)成分增加，其機(jī)制可能是LDL激活系膜細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C，并促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β在細(xì)胞中合成，TGF-β又以自分泌方式促進(jìn)系膜細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)，同時TGF-β還可刺激細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子，抑制基質(zhì)降解，導(dǎo)致系膜基質(zhì)增加［5］。體外實驗已證實脂質(zhì)刺激系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞TGF-βmRNA表達(dá)上調(diào)。

2.3對內(nèi)皮細(xì)胞的影響內(nèi)皮細(xì)胞表面具有LDL受體、VLDL受體和LDL相關(guān)蛋白受體。脂蛋白與相關(guān)受體結(jié)合，或經(jīng)非受體途徑，引起細(xì)胞增殖反應(yīng)，脂蛋白酯酶能增強(qiáng)脂蛋白與受體結(jié)合，并加強(qiáng)其促細(xì)胞增殖效應(yīng)。OX-LDL和Lp造成的血管內(nèi)皮功能紊亂，主要通過干擾擴(kuò)血管物質(zhì)一氧化氮的合成和直接滅活作用；以及增加血栓素A2和內(nèi)皮素產(chǎn)生，損傷內(nèi)皮NO依靠性血管舒張反應(yīng)，引起腎小球出球小動脈收縮，腎小球內(nèi)壓力增加，內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步受損，釋放細(xì)胞因子，促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖、腎小球硬化。此外，脂蛋白通過內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合途徑直接介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時激活凝血系統(tǒng)和抑制纖溶系統(tǒng)及活化血小板功能，導(dǎo)致纖維蛋白沉積及血栓形成，加重腎小球損傷。

2.4腎小球上皮細(xì)胞損傷以往關(guān)于脂質(zhì)引起腎損傷的研究多集中于腎小球系膜細(xì)胞和球內(nèi)浸潤的單核/Mф，探討它們在介導(dǎo)腎小球損傷和硬化中所起的作用，而對腎小球上皮細(xì)胞的作用了解較少。腎小球上皮細(xì)胞膜表面有LDL、VLDL受體和脂蛋白相關(guān)蛋白受體，它們都能分別與含apoB和apoE的脂蛋白結(jié)合，內(nèi)吞并進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)代謝。apoE與受體結(jié)合具高親和力，細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯化程度也增加，并抑制膽固醇合成，因此，腎小球上皮細(xì)胞更易與VLDL結(jié)合，據(jù)此可解釋臨床并無高膽固醇血癥，只是脂蛋白組成異常。也能造成脂質(zhì)在腎小球內(nèi)沉積，發(fā)生腎小球硬化的現(xiàn)象。

2.5對腎小管間質(zhì)影響腎小管損傷表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)基質(zhì)蛋白增多和纖維化。近端腎小管上皮細(xì)胞存在LDL、極低密度脂蛋白受體，高脂血癥時脂質(zhì)沉積于腎小管，被腎小管上皮細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞，同時LDL、OX-LDL促進(jìn)FNmRNA表達(dá)和分泌增加，進(jìn)一步刺激腎小管間質(zhì)合成增加，促進(jìn)間質(zhì)纖維化。

2.6OX-LDL對腎臟的毒性O(shè)X-LDL可促進(jìn)腎臟細(xì)胞的增殖、凋亡和細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化，參與了腎小球硬化過程中從細(xì)胞過多狀態(tài)到細(xì)胞過少狀態(tài)的細(xì)胞喪失過程［6］。OX-LDL還具有單核細(xì)胞的化學(xué)趨化活性，巨噬細(xì)胞能表達(dá)清除OX-LDL的受體，OX-LDL被巨噬細(xì)胞攝入后刺激巨噬細(xì)胞合成生長因子、細(xì)胞因子及其他有關(guān)基質(zhì)蛋白合成的介質(zhì)。在腎小球系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞存在非凡的受體，通過受體的介導(dǎo)腎臟細(xì)胞吞飲脂質(zhì)，或通過浸潤的單核-巨噬細(xì)胞非受體介導(dǎo)的“清道夫”機(jī)制的攝取沉積于腎小球。在脂代謝紊亂的情況下，經(jīng)氧化等修飾的LDL能被優(yōu)先攝取，OX-LDL在腎臟堆積，刺激腎臟細(xì)胞分泌TGF-β1等促腎臟纖維化的細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致單核-巨噬細(xì)胞在局部浸潤。而且，活化的巨噬細(xì)胞又可以促進(jìn)LDL氧化，分泌TGF-β和PDGF-AD，引起細(xì)胞外基質(zhì)和系膜區(qū)擴(kuò)張，形成惡性循環(huán)［7］。在局灶節(jié)段性腎小球硬化動物模型及人類多種慢性腎小球疾病的腎活檢組織中，均檢測出了OX-LDL的沉積，并且OX-LDL沉積的程度與腎功能不全和蛋白尿的程度呈正相關(guān)。

3脂質(zhì)代謝紊亂與腎臟病

3.1腎病綜合征高脂血癥發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為在腎病綜合征時高脂血癥的可能原因之一是低蛋白血癥導(dǎo)致的血漿膠體滲透壓下降，刺激肝臟LDL及其他脂蛋白、載脂蛋白合成增加，NS時代謝減少，膽固醇酯轉(zhuǎn)變?yōu)閍po活性增加；肝臟3-羥-3甲基戊二酰輔酶A還原酶活性增加可使乙酰輔酶A轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀荚黾?，富含CHO的脂蛋白合成增加。治療NS藥物如糖皮質(zhì)激素可增加胰島素反抗，使VLDL及HDL生成增加，使血TG和HDL-C水平同時升高。另外，利尿劑引起血脂代謝紊亂的可能機(jī)制是使人體細(xì)胞對胰島素的敏感性減弱，肝臟利用血糖和血中游離脂肪酸合成VLDL增多，血LDL-C、TG和CHO水平升高。

3.2慢性腎功能衰竭高脂血癥發(fā)病機(jī)制慢性腎功能衰竭患者脂質(zhì)異常的發(fā)病學(xué)機(jī)制仍未完全闡明［8］，血脂異常普遍存在，通常認(rèn)為高脂血癥可使腎功能惡化［9］。高甘油三酯血癥至少一部分由于脂蛋白酯酶及甘油三酯脂肪酶活性降低，這兩種酶是游離膽固醇酯化最主要的酶。胰島素反抗也可能參與。高密度脂蛋白水平的降低也可反映膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白或卵磷脂―膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的改變，而后者是調(diào)節(jié)VLDL與HDL酯化的主要酶［10］。慢性腎功能不全時的胰島素耐受性增加或相對不足也是影響脂蛋白酯酶活力的一個重要因素。除載脂蛋白C-Ⅲ、胰島素反抗等因素外，尿毒癥毒素包括繼發(fā)升高的甲狀旁腺素對脂蛋白酯酶活力也有影響［11］。

血液透析患者因長期使用肝素，肝素后酯解活力下降，活性脂蛋白酯酶減少。一項對于血液透析患者總膽固醇與所有死亡率關(guān)系的觀察性研究表明低膽固醇水平者死亡率更高［12］。日本一項對1167例長期血液透析患者近十年的一項前瞻性研究闡述了總膽固醇的重要性［13］。與總膽固醇在200～220mg/dl之間的對照組比較，低膽固醇者在所有死因中占有很大的比例。低膽固醇者同時存在低血漿白蛋白和高C-反應(yīng)蛋白，可能把低膽固醇水平看成是營養(yǎng)不良和炎癥的標(biāo)志。事實上，高血漿白蛋白患者，總膽固醇升高是心血管疾病死亡的預(yù)警因子。同樣，在另一項對于血液透析患者的研究中，炎癥和營養(yǎng)不良、總膽固醇升高將增加心血管事件的發(fā)生率，然而，炎癥降低膽固醇與心血管病變的關(guān)系［14］。

總之，脂代謝異常尤其是LDL-C通過腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的作用，在腎小球疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。相信隨著對TG及其有關(guān)的脂蛋白在腎臟疾病中致病作用的深入研究，最終必將完整、系統(tǒng)地闡明脂質(zhì)腎毒性。

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