糖尿病心血管并發(fā)癥的防治進(jìn)展一

　　近10多年來對(duì)2型糖尿病的深入研究及大型臨床隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù)的提示：在以葡萄糖及胰島素調(diào)節(jié)異常為中心的全身性代謝疾病中，除了高血糖及高胰島素血癥外，還需將焦點(diǎn)放到血脂異常、高血壓及凝血異常上。每種異常都在心血管病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，并為防治糖尿病心血管并發(fā)癥提出了治療靶目標(biāo)：

　　(一)高血糖及胰島素抵抗為治療靶目標(biāo)--高血糖為糖尿病的主要表現(xiàn)，嚴(yán)重地影響血管功能、脂質(zhì)及凝血。高血糖的強(qiáng)化治療減少了微血管并發(fā)癥，例如在美國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中顯示糖尿病腎病及視網(wǎng)膜病變的減少，但在傳輸、肌性動(dòng)脈中未見類似效果。UKPDS中，不論口服降糖藥物或皮下注射胰島素都未能顯著減少大血管終點(diǎn)事件。這些數(shù)據(jù)提示糖尿病的微血管與大血管后果有不同的發(fā)病機(jī)制，但并未排除控制血糖是治療的重要部分。流行病學(xué)調(diào)查顯示，血糖水平增高也增加大血管事件。在UKPDS中，這種大血管危險(xiǎn)性增加，始于糖基化血紅蛋白(HbA1c)水平高于6.2%。在一項(xiàng)9.5萬多例糖尿病的薈萃分析中顯示，心血管危險(xiǎn)增加直接取決于血漿葡萄糖水平，并且開始于糖尿病閾值濃度以下。餐后高血糖具有毒性作用，可加重胰島素抵抗和β細(xì)胞的分泌缺陷，使胰島素分泌第一相消失，還可直接損害終未糖基化血紅蛋白(HbA1c)。HbA1c等于餐后血糖加空腹血糖，為長(zhǎng)期糖代謝控制狀況的指標(biāo)。而餐后血糖峰值高，持續(xù)長(zhǎng)，因此與HbA1c相關(guān)性最強(qiáng)。有不少研究顯示，餐后血糖是心血管并發(fā)癥的獨(dú)立高危指標(biāo)，與心血管病死率、心肌梗死發(fā)生率及致死性心血管事件發(fā)生密切相關(guān)。很可能是餐后高血糖損傷動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，而蛋白糖基化的氧化應(yīng)激可發(fā)生NO分泌下降，內(nèi)皮素分泌增多，凝血酶原激活劑分泌下降。內(nèi)皮粘附因子增加、生長(zhǎng)因子增多、血管基質(zhì)分泌的增加，將促使動(dòng)脈粥樣硬化的形成與血管并發(fā)癥的產(chǎn)生。一種α-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)，抑制小腸α-葡萄糖苷酶，延遲葡萄糖吸收來控制血糖過高，降低HbA1c到1.8%。在最近STOP-NIDDM試驗(yàn)中首次證實(shí)，阿卡波糖可以預(yù)防約39%糖耐量受損的患者不轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿?36%的糖尿病病人可恢復(fù)正常，在試驗(yàn)中減少心肌梗死及降低高血壓。

　　胰島素抵抗為2型糖尿病的另一個(gè)主要特征，可加速動(dòng)脈粥樣硬化。有幾項(xiàng)研究顯示，胰島素抵抗程度直接與心肌梗死、腦卒中及周圍血管病的患病率增加相關(guān)。在UKPDS中，二甲雙胍(metformin)改善胰島素抵抗而減少大血管事件。但在磺脲類治療中加用二甲雙胍可增加心血管危險(xiǎn)。正進(jìn)行的改善胰島素抵抗的臨床試驗(yàn)對(duì)是否減少心血管事件是有幫助的。

　　近來有胰島素增敏劑，噻唑烷二酮(TZDs)提供控制血糖的新方法。TZDs通過降低胰島素抵抗來改善對(duì)血糖的控制。TZDs能結(jié)合并激活過氧化物酶體增殖的受體r亞型(PPAR-r，為一種參與脂肪及血管分化的受體)。其第一個(gè)產(chǎn)品曲格列酮由于肝毒性而撤出市場(chǎng);其他2個(gè)rosiditazone及匹格列酮毒性極小，正在應(yīng)用。因?yàn)镻PAR-r可能有抗炎性能，TZDS可能對(duì)粥樣斑塊直接有效。

　　(二)血脂異常--2型糖尿病血脂譜特點(diǎn)為TG升高、HDL下降及sLDL增多。從脂肪組織游離脂肪酸(FFA)流出增多以及胰島素介導(dǎo)的骨骼肌攝取游離脂肪酸受損，即增加肝臟FFA濃度。因而增加肝臟合成VLDL及膽固醇酯(FFA與膽固醇分子聯(lián)合形成膽固醇酯)。膽固醇酯濃度調(diào)節(jié)VLDL的產(chǎn)生，濃度高時(shí)即VLDL合成增加。所以富含TG脂蛋白產(chǎn)生過多及脂蛋白脂酶(LPL)清除TG受損導(dǎo)致糖尿病常見的高甘油三酯血癥。

　　HDL水平低下為2型糖尿病第二項(xiàng)常見異常。因?yàn)門G增高時(shí)，經(jīng)膽固醇酯?；D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)把HDL中的膽固醇轉(zhuǎn)到VLDL的交換增加，所以HDL水平低下，有冠心病的糖尿病病人更常見TG升高，HDL低下的類型多于總膽固醇(TC)及LDL-C升高的類型。同時(shí)，HDL的功能也有缺陷。糖尿病病人的HDL不能防止LDL被氧化，這與非糖尿病病人不同，可能由于其結(jié)構(gòu)組成異常。這種LDL顆粒改變系由于VLDL分泌增多以及在VLDL與LDL之間膽固醇與TG交換異常所致。這種改變主要取決于VLDL濃度，且通常發(fā)生在TG超過130mg/dl(1.47mol/l)時(shí)。血糖控制不好，將加劇糖尿病性脂質(zhì)異常。因此嚴(yán)格控制血糖可減輕FFA的流量及減少肝臟VLDL的產(chǎn)生。降低體重、增加運(yùn)動(dòng)、戒煙限酒及飲食控制會(huì)改善代謝性脂質(zhì)異常。所以，國(guó)際上一致強(qiáng)調(diào)采取健康生活方式為治療首選。藥物干預(yù)減少糖尿病中心血管事件。研究證明，反復(fù)發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)增加的病人，降脂治療較非糖尿病病人發(fā)生危險(xiǎn)下降更多，HMGCoA還原酶抑制劑(簡(jiǎn)稱他汀類)增加VLDL的清除，并減少VLDL的分泌。在北歐辛伐他汀生存研究(4S)中，辛伐他汀降低糖尿病患者的總病死率為43%;非糖尿病人為29%;降低糖尿病發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)為55%;非糖尿病人為32%。在心臟保護(hù)研究(HPS)中包括4000多例的糖尿病病人，辛伐他汀降低急性冠脈綜合征、卒中或血管重建術(shù)的聯(lián)合終點(diǎn)危險(xiǎn)是25%。在普伐他汀的薈萃分析近2萬例病例中，糖尿病患者1444例，經(jīng)治療的冠心病死亡、非致死性心肌梗死、PTCA、CABG(冠脈搭橋術(shù))、卒中聯(lián)合終點(diǎn)下降了26%(P<0.002)，較18324例非糖尿病患者下降23%(P<0.001)受益的更多。

　　貝特酸類衍生物在糖尿病血脂異常的治療中為另一類很有效的藥物，因?yàn)槟茌^好降低TG及升高HDL。在美國(guó)退伍軍人高密度脂蛋白膽固醇干預(yù)研究(VA-HIT)中，2531例男性糖尿病冠心病病人占25%。貝特酸類的吉非貝齊降低心肌梗死危險(xiǎn)24%，與非糖尿病病人相似。與TZDS一樣，貝特酸類可能也有獨(dú)立于降脂以外的抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)。貝特酸類與PPAR-r結(jié)合(與TZDS與PPAR-r結(jié)合相反)，可能有抗炎作用。貝特酸類中的非諾貝特與PPAR-r結(jié)合，可加速HDL的成熟和周圍血管中膽固醇轉(zhuǎn)到肝臟。TZDS還可降低LDL濃度并增加LDL對(duì)氧化的抵抗，但患者的LDL和HDL水平可能升高。

　　現(xiàn)有研究，CETP抑制劑可以顯著升高HDL水平，小規(guī)模人群試驗(yàn)顯示可升高HDL-C50%左右。煙酸也能增加糖尿病病人HDL水平，但需監(jiān)測(cè)血糖，絕少數(shù)病人也可以聯(lián)用他汀類與貝特酸類藥物，但必須監(jiān)測(cè)肌酶，注意肌病。