屠呦呦：遏制青蒿素抗藥性迫在眉睫

屠呦呦在演講中提到，在大湄公河地區(qū)，如柬埔寨、老撾、緬甸、泰國、越南，惡性瘧原蟲已經(jīng)出現(xiàn)對于青蒿素的抗藥性。在柬埔寨、泰國邊境的許多地區(qū)，惡性瘧原蟲已經(jīng)對絕大多數(shù)抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性。她在記者會上表示：“青蒿素一旦產(chǎn)生耐藥性，就需要再花10年時間研究新藥。我為這個藥(青蒿素)的前景感到擔心。我希望關心瘧疾的各位能夠共同努力，延緩這種可能性的出現(xiàn)。” 瘧原蟲對青蒿素敏感性存在個體差異 人類與寄生蟲病的抗爭，向來就是“道高一尺、魔高一丈”的拉鋸戰(zhàn)。無論何種藥物，病原體在適應了一段時間后就會產(chǎn)生耐藥性，瘧原蟲對青蒿素也同樣如此。 2005年，在柬埔寨西部首次確定了瘧疾對青蒿素出現(xiàn)抗藥性。研究人員認為，抗藥性不一定會導致青蒿素治療的完全失敗，但它確實減緩了青蒿素清除患者血液中的惡性瘧原蟲。目前研究人員已經(jīng)在瘧原蟲的基因組中，確定了與抗藥性相關的區(qū)域。 廣州中醫(yī)藥大學特聘教授宋健平曾在東南亞抗瘧多年，對于柬泰邊境出現(xiàn)青蒿素抗藥性的問題，宋健平表示，這個地區(qū)的瘧原蟲非常特殊，和別的地區(qū)不一樣。 廣州中醫(yī)藥大學和美國國內(nèi)衛(wèi)生研究院在2005~2009年合作，在柬埔寨的菩薩省對柬泰邊境的惡性瘧原蟲基因多態(tài)性進行了研究，發(fā)現(xiàn)這里的惡性瘧原蟲和中國的惡性瘧原蟲基因多態(tài)性不同，甚至和柬埔寨中部、東部的瘧原蟲基因都不同。柬泰邊境在柬埔寨的西北部，這里的惡性瘧原蟲對青蒿素的敏感性存在個體上的差異，比如原蟲在人體內(nèi)轉(zhuǎn)移的時間，有更多的幾率比較長。相關的研究成果于2010年已經(jīng)在《自然》雜志上發(fā)表。 這種現(xiàn)象也引起了世衛(wèi)組織和西方學術界的高度重視。2012年，發(fā)表在《自然》雜志的一篇研究文章提出，一種被稱為K13的基因突變蛋白與瘧原蟲耐受青蒿素有緊密關聯(lián)性。2013年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的另一篇文章則提示，東南亞的瘧疾耐藥性普遍存在K13基因突變。研究人員并且確認，K13基因位點在瘧原蟲的第13個染色體上，其編碼的K13蛋白形狀與風車類似。2015年初，美國哥倫比亞大學的大衛(wèi)·費多克等人和位于泰國曼谷的瑪希隆大學-牛津大學熱帶醫(yī)學聯(lián)合研究所的鄧多普等人在美國《科學》雜志在線發(fā)表的兩篇文章，確認了K13基因是如何讓瘧原蟲對青蒿素產(chǎn)生耐藥的。 于是，有研究人員提出了解決問題的另一個方向：利用基因剪刀，如最新的CRISPR/Cas基因修飾系統(tǒng)（這一發(fā)現(xiàn)也被預測可能在未來獲得諾貝爾獎）來剪掉瘧原蟲的耐藥基因，從而去除瘧原蟲的耐藥性，讓青蒿素和其他抗瘧疾藥物發(fā)揮作用。 不規(guī)范用藥或可導致抗藥性 除了攜帶基因，廣州中醫(yī)藥大學首席教授李國橋認為，不足量、不規(guī)范的服藥，導致血液中青蒿素含量低度存在，不足以殺死瘧原蟲，卻使它逐步“適應”了青蒿素，敏感性下降，耐受性升高，于是就產(chǎn)生耐藥性。“瘧疾泛濫的地區(qū)往往都是經(jīng)濟落后的地區(qū)，人們連吃飽飯都難，更不用說買藥，”李國橋說：“在缺乏慈善組織和政府免費發(fā)藥的地方，一盒抗瘧藥物的價格可能會花掉他們一個月的收入。一家人只買一盒藥，大人孩子分著吃的情況非常普遍，吃下去感覺好一些了，就不舍得再吃，結果過幾天肯定復發(fā)。” 對此，華立集團旗下昆藥集團國際醫(yī)藥發(fā)展有限公司醫(yī)學總監(jiān)黃青云持有相同觀點。作為全球唯一掌握青蒿素全產(chǎn)業(yè)鏈的華立集團，其提供了全球70%的青蒿素藥品。黃青云表示，青蒿素抗藥性產(chǎn)生基于多種原因，包括較差的用藥習慣，沒有服用足夠的量和時間；沒有明確診斷，濫用青蒿素類藥物；長期運用青蒿素類單方口服治療以至于產(chǎn)生蟲株耐藥性篩選；使用含量不合格的偽劣藥品，以至于治療失敗等。規(guī)范診療，減少瘧疾的誤診漏診，提高藥品使用的準確率是防范關鍵。 黃青云解釋說，由于青蒿素及其衍生物在人體內(nèi)的消除半衰期很短，1000mg青蒿素在成年健康人中消除半衰期為3.4個小時，蒿甲醚注射液半衰期7~13小時，口服僅1.16~3小時，青蒿琥酯消除半衰期僅34分鐘，所以原則上，絕大部分藥物在體內(nèi)停留不超過48小時，屬于短半衰期的藥物，由于與瘧原蟲接觸時間很短，原理上不容易產(chǎn)生抗藥性，經(jīng)過上世紀80年代至2000年將近20年的臨床治療有效性也證實了這一點。“WHO現(xiàn)在全力推薦治療瘧疾使用口服青蒿素藥品必須是復方制劑(ACT)，而不推薦使用單方。” “這種抗藥性的產(chǎn)生是可防可控的”，宋健平認為，延緩青蒿素抗性最關鍵的，是要盡快清除人體內(nèi)的瘧原蟲，減少瘧原蟲與藥物接觸的次數(shù)，尤其是低血藥濃度與瘧原蟲共處的時間。 屠呦呦此前在接受采訪時也表示：“這個問題其實很難控制，對我來說只能呼吁大家不要濫用青蒿素，盡量規(guī)范用藥。” 聯(lián)合療法抗瘧效果最好 據(jù)了解，早在1985年至1992年，中國軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所李國福、時云林、焦岫卿等人，就已經(jīng)開展了關于青蒿素抗藥性的體內(nèi)研究，他們做了6種抗瘧藥（青蒿素、蒿甲醚、氯喹、本芴醇、萘釀喹和蒿甲醚-本芴醇復方）的抗藥性原蟲株在小白鼠的培育試驗，經(jīng)過20~30代培育（每代培育7天），都先后出現(xiàn)抗藥性。其結果顯示，短半衰期藥青蒿素和蒿甲醚培育了200代，抗藥性指數(shù)一直保持在10左右，即僅有輕度抗藥性；但其他長半衰期藥則顯著不同，氯喹培育30代后，抗性指數(shù)就達到80，以后一直維持在100左右，其中抗性指數(shù)維持最高者為本芴醇，一直在400左右。顯然，抗性指數(shù)高的藥物，臨床上就已經(jīng)沒有太多實際效果了，而青蒿素復方藥物目前的治愈率都高達95%以上。 盡管面臨著瘧原蟲對其產(chǎn)生耐藥的可能，但由于現(xiàn)階段還沒有替代青蒿素的藥物，世衛(wèi)組織推薦在使用時盡量配合用藥（以青蒿素為基礎的聯(lián)合療法，ACTs），以盡可能減少耐藥性的產(chǎn)生。 屠呦呦在12月7日的演講中，呼吁全球抗瘧工作者認真執(zhí)行世衛(wèi)組織遏制青蒿素抗藥性的全球計劃。“這項計劃出臺的目的是保護ACTs對于惡性瘧疾的有效性。鑒于青蒿素的抗藥性已在大湄公河流域得到證實，擴散的潛在威脅也正在考察之中。參與該計劃的100多位專家們認為，在青蒿素抗藥性傳播到高感染地區(qū)之前，遏制或消除抗藥性的機會其實十分有限。遏制青蒿素抗藥性的任務迫在眉睫。為保護ACTs對于惡性瘧疾的有效性，我誠摯希望全球抗瘧工作者認真執(zhí)行WHO遏制青蒿素抗藥性的全球計劃。”

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