阿司匹林是糖尿病患者基本用藥 | 丁香園

隨著當代人生活方式、飲食習(xí)慣的不斷改變，以及人口日益老齡化，糖尿病已成為人類健康的一大殺手。統(tǒng)計資料顯示，目前確診的糖尿病患者已經(jīng)超過1.5億，而更多的糖尿病患者由于未及時查體尚不知道自己已經(jīng)患病。糖尿病人群也是心血管疾病的高危人群，初診糖尿病患者2/3存在血脂異常，1/2存在心血管疾病，1/3存在高血壓，糖尿病患者死于心血管疾病的危險較正常人群高2～4倍。美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告（NCEP-ATPⅢ）指出：糖尿病是冠心病的等危癥（Treateverydiabeticasiftheyhavealreadyhadaheartattack）。糖尿病人群心血管事件發(fā)生、死亡率高的原因在于動脈粥樣硬化和血栓形成，其中血小板功能占有重要地位。體外研究顯示糖尿病患者血小板對促血小板聚集劑反應(yīng)性極高，一個主要的原因是其產(chǎn)生的血栓素明顯增高。研究同時發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并心血管疾病患者有體內(nèi)血栓素過度合成現(xiàn)象。阿司匹林通過阻斷環(huán)氧合酶進而抑制血小板合成血栓素，從而達到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。“無血栓，無事件”，作為心腦血管事件防治的基石，阿司匹林在糖尿病人群心血管事件防治中同樣是最基本用藥之一。2006年美國糖尿病學(xué)會（ADA）指南進一步肯定了阿司匹林在糖尿病患者心腦血管事件防治中的重要地位。一、阿司匹林在糖尿病患者心腦血管事件一級預(yù)防中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦早在2003年，ADA就公布了糖尿病患者阿司匹林應(yīng)用的立場申明（PositionStatement），推薦1、2型糖尿病患者如有心血管疾病高危因素應(yīng)該使用阿司匹林一級預(yù)防心腦血管事件。在2006年的指南中，ADA關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防推薦如下：對下述患者使用阿司匹林（75～162mg/d）作為心血管疾病一級預(yù)防：●心血管事件危險增高的2型糖尿病患者，包括：年齡大于40歲；或有下述任一危險因素者（心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虻鞍啄颍?。（A）●心血管事件危險增高的1型糖尿病患者，包括：年齡大于40歲；或有下述任一危險因素的患者（心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂異常或蛋白尿）。（C）迄今為止，有四項臨床試驗證實了糖尿病患者應(yīng)用阿司匹林一級預(yù)防心血管事件的療效。內(nèi)科醫(yī)師健康研究（Physician’sHealthStudy，PHS）是阿司匹林在心血管事件一級預(yù)防的里程碑研究，共22071名健康的美國內(nèi)科醫(yī)師作為受試者參與該隨機臨床對照研究，試驗組口服阿司匹林325mg，隔日一次。該試驗原計劃隨訪8年，但是第5年的中期結(jié)果顯示阿司匹林療效顯著，倫理委員會要求試驗提前結(jié)束。PHS結(jié)果顯示，阿司匹林使首次心肌梗死發(fā)生率降低44%，首次致死性心梗發(fā)生率降低66%，糖尿病亞組分析阿司匹林使心梗發(fā)生率由10.1%降至4.0%，相對危險度為0.39，阿司匹林的療效在男性糖尿病患者中得到進一步放大。糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究（ETDRS）結(jié)果再次證實了阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的作用。該研究是一個混合了一級預(yù)防和二級預(yù)防的大型隨機臨床對照研究，共納入3711例1、2型糖尿病患者，其中阿司匹林治療組口服阿司匹林325mg/d。隨訪5年結(jié)果顯示，阿司匹林組心肌梗死危險顯著下降達28%（RR0.72，95%CI：0.55-0.95）。高血壓最佳治療試驗（HOT）是一項18790例受試者參加的大型隨機臨床對照研究，評價高血壓患者最佳降壓標準及阿司匹林對高血壓患者心腦血管事件預(yù)防的療效，其中阿司匹林治療組口服阿司匹林75mg/d，平均隨訪3.8年。結(jié)果顯示，阿司匹林使心血管事件危險降低15%（P=0.03），心肌梗死危險降低36%（P=0.002），糖尿病亞組分析得到了類似的結(jié)果，該試驗同時指出對于收縮壓低于160mmHg的患者使用阿司匹林是安全的。女性健康研究（Women’sHealthStudy,WHS）是2005年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的共39876名健康女性醫(yī)務(wù)工作者參與的阿司匹林一級預(yù)防隨機臨床對照研究，治療組口服阿司匹林100mg，隔天一次。隨訪十年結(jié)果顯示，阿司匹林顯著降低健康女性首次腦梗死風(fēng)險達24%，其中糖尿病亞組卒中發(fā)生率降低54%（P=0.01），腦梗死發(fā)生率降低58%（P=0.01）。WHS證實阿司匹林對健康女性首次腦梗死具有一級預(yù)防作用，并且其作用在糖尿病患者中更顯著。二、阿司匹林在糖尿病患者心腦血管事件二級預(yù)防中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦阿司匹林二級預(yù)防心腦血管事件的療效已經(jīng)為超過20萬人參與的200多個隨機臨床試驗所證實。在2006年的指南中，ADA關(guān)于阿司匹林二級預(yù)防推薦如下：對下述患者使用阿司匹林（75～162mg/d）作為心血管疾病二級預(yù)防：合并心肌梗死、血管旁路術(shù)、卒中/TIA、外周血管疾病、間歇性跛行或心絞痛的糖尿病患者。（A）1994年、2002年抗栓協(xié)作組分別在《英國醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了阿司匹林預(yù)防心血管事件的薈萃分析，共納入287項隨機臨床對照研究。結(jié)果顯示，阿司匹林可以使心血管事件危險降低1/4，心肌梗死危險降低1/3，卒中風(fēng)險降低1/4。其中糖尿病人群與非糖尿病人群療效相似，每1000例糖尿病患者服用阿司匹林能避免38±12例心血管事件，男性與女性療效無明顯差異。該薈萃分析另一個結(jié)果是得到了長期服用阿司匹林的最佳劑量：75～162mg/d（100mg/d）。據(jù)此美國心臟學(xué)會（AHA）和美國心臟病學(xué)會（ACC）等機構(gòu)在2006年6月更新的心血管疾病二級預(yù)防聯(lián)合指南中也將長期服用阿司匹林的推薦劑量改為75～162mg/d（100mg/d）。需要特別指出的是，對于急性期患者和部分高危人群，如急性冠脈綜合征、PCI圍術(shù)期、腦梗死急性期等，仍需要更大劑量的阿司匹林（150～300mg/d）治療。三、阿司匹林的安全性阿司匹林的主要風(fēng)險在于胃腸道出血，并呈劑量依賴性。WHS研究結(jié)果顯示阿司匹林組和安慰劑組胃腸道出血發(fā)生率分別為4.6%和3.8%，阿司匹林組較安慰劑組增高0.8%，其主要差異在于非致死性胃腸道出血增加，而致死性出血和顱內(nèi)出血與安慰劑組無顯著差異。PHS研究中阿司匹林組與安慰劑組胃腸道出血發(fā)生率分別為4.0%和3.8%，阿司匹林組較安慰劑組增高0.2%，但是無統(tǒng)計學(xué)意義。上述資料顯示小劑量（75～325mg/d）阿司匹林增加胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率約為0.5%左右。采用腸溶劑型可以顯著降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。阿司匹林導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)主要機理之一為阿司匹林直接刺激胃黏膜并抑制胃腸道黏膜細胞環(huán)氧合酶，從而影響胃酸/碳酸氫鹽等的合成和分泌，導(dǎo)致胃黏膜易受損傷。對合并有胃部基礎(chǔ)病變的患者（如幽門螺桿菌攜帶者），其發(fā)生率更高。腸溶阿司匹林有一層耐酸的包衣，使得阿司匹林主要在小腸堿性環(huán)境內(nèi)崩解釋放，從而降低胃部不良反應(yīng)的發(fā)生。Dammann等對照研究腸溶劑型和普通劑型對患者胃黏膜的影響，結(jié)果顯示服用普通劑型者胃黏膜損傷顯著高于服用腸溶劑型者，其胃腸道不適主訴、病休率下降達60%～80%。因此AHA/ACC聯(lián)合指南推薦長期服用阿司匹林應(yīng)該采用腸溶劑型。對于急性期患者，首劑阿司匹林則推薦采用普通片劑，腸溶片則需要嚼服，以迅速產(chǎn)生抑制血小板作用。既往對于服用阿司匹林發(fā)生胃腸道出血的病例往往采用加用胃黏膜保護劑、質(zhì)子泵抑制劑等處理，而換用其他藥物（如氯吡格雷）目前也是一種選擇，那么這兩種處理方法孰優(yōu)孰劣？2005年Chan等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章，將320例既往因服用阿司匹林發(fā)生消化道出血的患者隨機分為阿司匹林加埃索美拉唑組和氯吡格雷組，隨訪1年結(jié)果顯示胃腸道出血發(fā)生率分別為0.7%和8.6%，阿司匹林加埃索美拉唑組顯著低于氯吡格雷組，提示傳統(tǒng)的治療方法仍然具有相當大的優(yōu)勢。目前并無證據(jù)顯示小劑量阿司匹林（75～150mg/d）可以增加腦出血的發(fā)生率，WHS研究（0.3%對0.2%）和PHS研究（0.2%對0.1%）等多項小劑量阿司匹林隨機對照研究結(jié)果均顯示阿司匹林未增加顱內(nèi)出血發(fā)生率。抗栓協(xié)作組薈萃分析顯示阿司匹林增加的顱內(nèi)出血絕對值為每1000例患者服用3～5年阿司匹林增加1例，但是該薈萃分析包含了部分早期大劑量阿司匹林（325～1300mg/d）臨床試驗。與其他抗血小板藥物相比，阿司匹林具有良好的安全性。2004年Victor等薈萃分析了51個臨床試驗，共338191例患者，旨在評估各類抗血小板藥物的出血風(fēng)險。結(jié)果顯示，<100mg/d阿司匹林和雙嘧達莫出血風(fēng)險最低，100～325mg/d阿司匹林與75mg/d氯吡格雷安全性相似，血小板（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑出血風(fēng)險最高。2006年AHA/ACC聯(lián)合指南也指出阿司匹林、氯吡格雷以及阿司匹林和緩釋雙嘧達莫（aggrenox）復(fù)合制劑安全性相當。阿司匹林能顯著降低心肌梗死、腦梗死等事件，這些事件無論對個人、家庭、社會都是致命性的，并帶來沉重的負擔。而其增加的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生比率低（低于1%），且可以通過加用胃黏膜保護劑、質(zhì)子泵抑制劑等處理。綜合獲益/風(fēng)險比考慮，各國指南均一致推薦阿司匹林用于心腦血管事件預(yù)防，且推薦等級及證據(jù)級別均為最高級。綜上所述，對于糖尿病患者心血管事件一、二級預(yù)防，阿司匹林均具有大量的循證證據(jù)，并獲得各國指南的一致推薦。阿司匹林防治心腦血管事件的另一優(yōu)勢體現(xiàn)在其經(jīng)濟效益學(xué)，Marshall等進行的對照研究顯示，使用阿司匹林治療避免1例心腦血管事件的綜合費用僅為3500英鎊，而使用降壓藥物、氯吡格雷或辛伐他汀達到同樣效果其花費分別為18300、60000和61400英鎊，分別是阿司匹林的5.28、17.14和17.54倍。阿司匹林是人人都能負擔得起的藥物，作為一個發(fā)展中國家，如何讓這一價廉物美的藥物更好地服務(wù)于大眾，是我們每位醫(yī)生肩負的責(zé)任。

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編輯:blue作者:楊文英