乙肝抗病毒如何降低耐藥性

  從某種意義上來(lái)說(shuō)，使用一種藥物時(shí)間越長(zhǎng)，耐藥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)上升，但不是絕對(duì)的。長(zhǎng)時(shí)間使用一種抗病毒藥物，耐藥的風(fēng)險(xiǎn)是多種因素決定的，如抗病毒藥物的特點(diǎn)，有的藥物耐藥性低，有的耐藥性高;與抗病毒過(guò)程中對(duì)乙肝病毒抑制能力有關(guān)，如果在24w內(nèi)HBV-DNA達(dá)到檢出限以下水平，則長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥性低;另外，也與病人的依從性有關(guān)。

  因此，要降低核苷類(lèi)似物長(zhǎng)期使用的耐藥率，就要選擇合適的藥物，最大幅度地抑制病毒，使病毒載量維持在很低的水平，提高病人的依從性，可大大減少耐藥率的發(fā)生。

  選擇抗病毒藥物首先要明確病情

  一般適應(yīng)證包括：(1)HBeAg陽(yáng)性者，HBVDNA≥105拷貝/ml(相當(dāng)于2000IU/mL);HBeAg陰性者，HBVDNA≥104拷貝/ml(相當(dāng)于2000IU/mL);(2)ALT≥2×UL，如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN;(3)ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

  對(duì)持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療：

  (1)對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。

  (2)對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者(>40歲)，應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢;如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療(II)。

  (3)動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)(如脾臟增大)者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療(III)。

  在開(kāi)始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類(lèi)藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。

  目前可選擇的抗病毒藥物主要有哪些

  1.我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素a(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干擾素a(2a和2b)用于治療慢性乙型肝炎。

  分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者。有關(guān)HBeAg陰性患者的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%～90%，但持久應(yīng)答率僅為10%～47%(平均24%)。有研究認(rèn)為，普通IFN-a療程至少1年才能獲得較好的療效。

  國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素a-2a(PegIFN-a2a)治療(87%為亞洲人)48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%;停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%。

  2.目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷(酸)類(lèi)似物藥物有5種，我國(guó)已上市4種。

  拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類(lèi)似安慰劑。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)。

  阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。

  用恩替卡韋治療長(zhǎng)期隨訪研究表明，對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的的持HBVDNA抑制效果。日本一項(xiàng)研究顯示恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7%～3.3%。

  替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3-4級(jí)肌酸激酶(CK)升高者為分別7.5%和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%。

  持續(xù)應(yīng)用替諾福韋酯治療3年時(shí)，72%的HBeAg陽(yáng)性患者和87%HBeAg陰性患者血清HBVDNA<400拷貝/mL，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。

（責(zé)任編輯：zxwq）